Der Beitrag der endothelialen Basalmembranen Laminin und der Immunzellen zur funktionellen Integrität der neurovaskulären Einheit

• Antragstellerin: Professorin Dr. Lydia Sorokin
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 275953122

Die funktionelle Verknüpfung zwischen den Blutgefäßen des Gehirns und den umgebenden Neuronen wird an der schnellen Wirkung einer fokalen Ischämie auf die Neurone erkennbar, und basiert auf dem Zusammenspiel von Endothelzellen, Astrocyten und Neuronen. Sie ist aber auch in den beiden unterschiedlichen Basalmembranen begründet, die auf der basalen Seite des Endothels den Übergang zum Parenchym des ZNS definieren. Diese beiden Basalmembranen (BM) sind als endotheliale und parenchymale Basalmembran bekannt. Die zellulären und azellulären Elemente bilden ein strukturelles Kontinuum zwischen den Blutgefäßen und den Neuronen, das gemeinhin als neurovaskuläre Unit (NVU) bezeichnet wird. Während die zellulären Anteile der NVU stark beforscht werden, sind die Basalmembranen und ihre Rolle für die funktionelle und strukturelle Integrität der NVU kaum verstanden. Wir haben zeigen können, dass sich die endotheliale und die parenchymale Basalmembran biochemisch hauptsächlich in ihren Laminin-Isoformen voneinander unterscheiden; Laminin alpha4 und alpha5 charakterisieren die endotheliale BM, während Laminin alpha2 und alpha1 die parenchymale BM charakterisieren. Unsere Studien zu den Mechanismen einer neuronalen Entzündung konnten zeigen, dass die beiden Basalmembranen unterschiedliche Einflüsse auf die Auswanderung von Leukocyten aus den postkapillären Venulen des ZNS haben - dabei wirken Laminin alpha4 und alpha5 als Signale für die Wanderung der Leukocyten, während die parenchymale BM als effektive Barriere der Wanderung in das ZNS wirkt. Neuere Arbeiten unter Einsatz von Laminin alpha4 knockout (KO) Mäusen (Lama4-/-) und konditionalen endothelzell-spezifischen Laminin alpha5 KO-Mäusen in einem ischämischen Schlaganfall-Modell, der MCAO (transient middle cerebral artery occlusion) zeigten spezifisch eine Funktion des Laminin alpha5 für die endotheliale Barriere. Darüberhinaus zeigten die MCAO-Studien, dass sich unerwartet viele Leukocyten im Lumen der Gefäße ansammeln, ohne dass der Mechanismus bisher geklärt werden konnte. Eine Schlußfolgerung dieser Experimente war, dass die Immunzellen im Gefäßlumen und in den perivaskulären Bereichen mit dem umgebenden Parenchym des ZNS kommunizieren. Wir schlagen hier vor, einen Forschungsfokus auf die endothelialen Anteile der NVU und speziell auf die endothelialen Laminine alpha4 und alpha5 zu legen, und zu studieren, wie diese die funktionelle Integrität der NVU verändern. Darüberhinaus werden wir den molekularen Mechanismus der Interaktion von Leukocyten mit den Hirngefäßen untersuchen. Diese Arbeiten werden unser Verständnis zu Faktoren, die die NVU prägen, verbessern; dies eröffnet uns neue Möglichkeiten einer verbesserten Therapie, die den Hirnschaden nach ischämischen Schlaganfall minimieren soll.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen