Blebbing Driven or Actin Protrusive-Force Driven Cancer Cell Migration

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Josef Alfons Käs; Professorin Dr. Claudia Tanja Mierke
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Statistische Physik, Nichtlineare Dynamik, Komplexe Systeme, Weiche und fluide Materie, Biologische Physik
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 275042062

Die Zellmigration in 3D extrazelluläre Matrizen ist eine Voraussetzung für den Aufbau und die Regeneration von Geweben, des Immunzellverkehrs und Krankheiten wie Krebs. Die interstitielle Migration ist ein zyklischer Prozess der aus zahlreichen Schritten besteht: der Aktinpolymerisierungs-abhängigen, Protrusionsausbildung an der Zellfront, die Integrin-abhängige Adhäsion an die extrazelluläre Matrix, die Kontakt-abhängige extrazelluläre Matrixdegradierung, die Aktinmyosin-vermittelte Kontraktion des Zellkörpers und Translokation des Zellkörpers. Das alles beschreibt nur einen Migrationsmodus metastatischer Zellen, den protrusiven Modus. Es gibt dagegen weitere Migrationsmodi, insbesondere den blebbing-abhängigen Modus. Welcher Invasionsmodus von welcher Krebszellart favorisiert wird und unter welchen umgebungsbedingten Umständen, ist nicht klar.Die Kapazität der Tumore zu metastasieren hängt von der Fähigkeit der Zellen ab, in das Bindegewebe einzuwandern, zu adhärieren und möglicherweise durch das Endothel zu transmigrieren. Es ist unbekannt, was den Invasionsmodus und das Auftreten der verschiedenen Moden bestimmt. Die Wahl des Invasionsmodus scheint einen großen Effekt auf die Regulation des Durchwanderns der Krebszellen durch die Basalmembran und endotheliale Barriere sowie ihrer Invasionsgeschwindigkeit zu haben. Wie erfolgreich eine wandernde Zelle die verschiedenen Hindernisse überwindet, die sich in dichten Matrizen befinden, hängt stark von ihren mechanischen Eigenschaften ab und davon wie gut sie protrusive Kräfte zu generieren kann. Kräfte und Materialeigenschaften bestimmen den favorisierten, invasiven Migrationsmodus der Krebszellen. Wir haben bereits etablieren können wie Krebszellen mit bestimmten mechanischen Eigenschaften wie kontraktile Kraftübertragung und -erzeugung effizient in 3D extrazelluläre Matrizen verglichen mit wenig kontraktilen Krebszellen einwandern können.Unser Projekt wird die grundlegenden Mechanismen beleuchten, mit denen Krebszellen den Invasionsmodus regulieren und zeigen welche Rolle die Umgebungseigenschaften wie Mechanik und Struktur der extrazellulären Matrix spielen.Um das zu ermitteln werden wir die Zusammenarbeit zwischen den Invasionsmodi und der Umgebungsbegrenzungen wie Porengröße, Steifigkeit der ganzen Zelle, Plasmamembran und extrazellulären Matrix und Proteomik der zellulären Adhäsionsmaschinerie sowie der extrazellulären Proteinzusammensetzung durch Bestimmung des Einflusses der zytoskeletalen und der Plasmamembransteifigkeit, der Zelladhäsion und der Zellkontraktion auf die invasive Zellbewegung untersuchen. Wir herausfinden, in welchem Ausmaß diese Faktoren die protrusive oder die blebbing-basierte Bewegung fördern. Schließlich werden unsere Daten unser Verständnis bezüglich der jeweiligen Beteiligungen der mechanischen Eigenschaften der Krebszellen und deren Umgebung auf das invasive und metastasierende Verhalten der Krebsarten mit epithelialem Ursprung erweitern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen