68Ga-markierte Dopamintransmitter-Analoga zur Visualisierung neurodegenerativer Erkrankungen

• Antragsteller: Dr. Markus Piel; Professor Dr. Frank Rösch
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 274451541

An die Entwicklung radioaktiv markierter Neurotransmitter-Analoga (NTA) für die Positronen-emissionstomographie (PET) werden hohe Anforderungen bezüglich ihrer Eigenschaften gestellt, um eine möglichst hohe selektive Anreicherung am biologischen Target zu erhalten, allen voran eine hohe Rezeptoraffinität und -selektivität. Das Radiopharmakon muss weiterhin eine geeignete Lipophilie und einen geeigneten Metabolismus besitzen, um eine hohe Anreicherung an den Zielregionen des Gehirns zu erzielen. Idealerweise sollte sich das Radiopharmakon in hohen radiochemischen Ausbeuten bei möglichst kurzer Synthesezeit und möglichst einfacher Syntheseführung darstellen lassen. Aufgrund dieser Anforderungen werden bislang nahezu alle hirngängigen PET-Liganden mit den organischen Radioisotopen 18F-Fluor und 11C-Kohlenstoff markiert. Da diese Nuklide mittels eines Zyklotrons produziert werden müssen, was eine gewisse Einschränkung in ihrer Verfügbarkeit zur Folge hat, wäre es wünschenswert auch Generator-basierte Positron-Emitter, wie zum Beispiel das 68Ga, für derartige neurologische Untersuchungen einsetzen zu können. Neben seinen guten Isotopeneigenschaften, liegt der besondere Vorteil des 68Ga-Gallium im 68Ge/68Ga-Generator begründet, der neben einer langen Verwendbarkeit auch eine permanente Versorgung mit Gallium-68 gewährleistet. Trotz einer vielversprechenden Bilanz von 68Ga, vor allem im Bereich der Tumordiagnostik, in den letzten Jahren, ist dessen Anwendung für neurodegenerative Zwecke bislang nicht beschrieben worden. Allerdings wären solche 68Ga-markierte NTA in jeder nuklearmedizinischen Einrichtung ohne exzessive Synthesechemie quasi instantan als Kit-Tracer, analog zu 99mTc, verfügbar. Sie könnten so einen wichtigen Beitrag zu einer gesellschaftlich außerordentlich relevanten Frühdiagnose neurodegenerativer Erkrankungen leisten, z.B. beim M. Parkinson. Da Gallium-68, im Gegensatz zu den organischen Radioisotopen, über einen geeigneten Chelator in das Pharmakophor eingeführt werden muss, sollen im Rahmen dieses Projektes verschiedene Chelatoren hinsichtlich ihrer Eignung für die Visualisierung neurologischer Vorgänge untersucht werden. Als Pharmakophore sollen Radiopharmaka des dopaminergen Systems eingesetzt werden, die allesamt exzellente in vivo Eigenschaften besitzen und somit beste Voraussetzungen für die Synthese 68Ga-markierter NTA bieten. Nach Abschluss der umfangreichen Synthesearbeiten und Optimierung der Radiomarkierungen werden die Chelator-Pharmakophor-Systeme dann einer umfangreichen in vitro Evaluierung unterzogen, um vielversprechende Kandidaten für nachfolgend geplanten in vivo Untersuchungen zu finden. In diesen abschließenden µPET-Studien an Ratten werden die Tracer dann hinsichtlich verschiedener Parameter, wie z. B. Hirnaufnahme, Tracerkinetik, Metabolisierung und Selektivität bzw. Reversibilität der Bindung, untersucht.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen