Systematische Identifizierung und Charakterisierung von Krankheitsgenen für die VATER/VACTERL-Assoziation

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Julia Höfele; Professor Dr. Heiko Reutter
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 274036608

Die VATER/VACTERL-Assoziation ist durch das gemeinsame Auftreten (von mindestens drei) der folgenden Fehlbildungen gekennzeichnet: vertebrale Fehlbildungen (V), anorektale Fehlbildungen (A), Herzfehlbildungen (C), Ösophagusatresien mit oder ohne tracheo-ösophageale Fisteln (TE), renale Fehlbildungen (R) und Extremitätenfehlbildungen (L). Ziel des beantragten Forschungsprojektes ist die Identifikation und Charakterisierung neuer Krankheitsgene für die VATER/VACTERL-Assoziation. Das zur Verfügung stehende Patientenkollektiv umfasst 234 Patienten mit VATER/VACTERL-Assoziation, 73 Patienten mit VATER/VACTERL-like Phänotypen, 730 Patienten mit ARM (A) und 418 Patienten mit TE. Mittels Exom-Analysen konnten wir in der Vergangenheit COL2A1, DNAH6, EEF1D, FOXF1, H3F3B, HSPA6, INPP5A, KIAA0556, MEF2C, MTA3, MYH4, PIP5K1C, PLA2G6, SHROOM4, SLC23A1, TRAP1, TRPS1, ZER1 und ZIC3 als Kandidatengene für die VATER/VACTERL Assoziation identifizieren. Wir beantragen daher die Exom-Analyse weiterer 100 VATER/VACTERL Eltern-Kind-Trios, um neue dominante oder rezessive Kandidatengene zu identifizieren. Mittels umfangreicher Re-Sequenzierungsanalysen des TRAP1- und des ZIC3-Gens konnten wir beide Gene als Krankheitsgene für die VATER/VACTERL Assoziation bestätigen. Analog wollen wir jetzt die verbleibenden 17 Kandidatengene re-sequenzieren, um ggf. einen Teil dieser Kandidatengene als Krankheitsgene zu bestätigen. Zu diesem Zweck werden wir einen “Molecular Inversion Probe (MIP) Assay” entwerfen. Mittels dieser kosteneffektiven Methode können alle 17 Kandidatengene in einem Experiment in den verbleibenden 1.300 Patienten mit VATER/VACTERL-Assoziation, VATER/VACTERL-like Phänotyp, ARM oder TE untersucht werden. Die 100 Patienten mit VATER/VACTERL Assoziation, die im aktuellen Projekt mittels Exom-Analyse untersucht werden sollen, werden in diesem Arbeitspaket nicht untersucht. Die Identifizierung neuer Krankheitsgene für die VATER/VACTERL-Assoziation werden zu einem besseren Verständnis der biologischen Mechanismen normaler und gestörter embryonaler Entwicklung des menschlichen Wirbelkörperaufbaus, des Verdauungstraktes, des Herzens, der Nieren und der Extremitäten führen. Die Identifizierung hochpenetranter ursächlicher Mutationen wird neue diagnostische Möglichkeiten eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen