Regulation und Funktion der microRNA-144/451 während der megakaryozytären/erythrozytären Differenzierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Ein regulatorisches Netzwerk aus Transkriptionsfaktoren, epigenetischen Cofaktoren und microRNAs reguliert die Hämatopoiese. Der Transkriptionsfaktor RUNX1 etabliert dabei ein megakaryozytäres Genexpressionsprogramm. Durch die t(8;21)-Translokation entsteht das leukämogene Fusionsprotein RUNX1/ETO. Dieses stört die normale Genregulation durch RUNX1. Da microRNAs ein wichtiger Bestandteil genregulativer Netzwerke sind, haben wir RUNX1 regulierte microRNAs identifiziert. Wir identifizierten RUNX1 regulierte microRNAs, die für die Differenzierung von Megakaryozyten und Erythrozyten wichtig sind. Wir konnten zeigen, dass RUNX1 die Expression des microRNA-Clusters miR144/451 durch Änderung des epigenetischen Histonmodifikationsmusters reguliert. Wir haben gezeigt, dass miR451 aus dem miR144/451-Cluster die Differenzierung zu Erythrozyten unterstützt. Diese Daten unterstützen die Idee, dass RUNX1 das erythroide Genexpressionsprogramm unterdrückt. RUNX1/ETO interferiert mit der Erythropoiese und die Expression von miR451 wird durch RUNX1/ETO unterdrückt, was zu einer erhöhten Expression von miR451-Zielgenen führt. Teilweise könnte der Effekt von RUNX1/ETO auf die Differenzierung durch deregulierte microRNAs, wie zum Beispiel mir144/451, vermittelt werden. Die Wiederherstellung der microRNA-Expression könnte therapeutisch nützlich sein, um die maligne Funktion von RUNX1/ETO zu beseitigen indem Differenzierungsprogramme re-initiiert werden. Außerdem haben wir Hinweise auf einen Regelkreis zwischen miR144/451 und RUNX1, TAL1, gesammelt. Unsere Daten deuten auf eine Rolle dieser gegenseitigen Regulierung in der Granulozytären/Makrophagen-Linie hin, und nicht während der Erythropoiese. Da sowohl RUNX1, als auch TAL1, eine Rolle bei der Osteoklastendifferenzierung spielen, ist es sinnvoll, diesen Aspekt der miR144/451-Funktion in dieser Linie weiter zu untersuchen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- MiR144/451 expression is repressed by RUNX1 during megakaryopoiesis and disturbed by RUNX1/ETO. PLoS Genet.,12(3): e1005946. 2016
Kohrs, N.; Kolodziej, S.; Kuvardina, O.N.; Herglotz, J.; Yillah, J.; Herkt, S.; Piechatzek, A.; Salinas-Riester, G.; Lingner, T.; Wichmann, C.; Bonig, H.; Seifried, E.; Platzbecker, U.; Medyouf, H.; Grez, M. and Lausen, J.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005946)
