Der Mineralokortikoidrezeptor in myeloiden Zellen als Modulator für Autoimmunerkrankungen des Zentralnervensystems

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Fred Lühder; Professor Dr. Holger M. Reichardt
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273444380

In der vorherigen Förderperiode wurde die Rolle des Glukokortikoid-Rezeptors in T-Zellen für die Pathogenese der EAE und Multiplen Sklerose (MS) untersucht. Der Mineralokortikoid-Rezeptor (MR) ist jedoch ebenfalls in der Lage Glukokortikoide (GC) zu binden und könnte aufgrund seiner Expression in myeloiden Zellen für die Modulation neuroinflammatorischer Erkrankungen durch GCs relevant sein. Pilotexperimente zeigten, dass die Deletion des MR in myeloiden Zellen die Entwicklung einer EAE signifikant beeinflusst. Das Ziel des Fortsetzungsantrages ist daher, die Rolle des MR in neuroinflammatorischen Erkrankungen aufzuklären und die zugrunde liegenden Mechanismen zu untersuchen. Im ersten Teil des Projektes soll der Verlauf einer EAE in Mäusen untersucht werden, denen der MR spezifisch in myeloiden Zellen fehlt (MRlysM). Anschließend ist eine phänotypische und funktionelle Charakterisierung verschiedener Subtypen myeloider Zellen in peripheren lymphatischen Organen und im ZNS geplant, gefolgt von immunhistochemischen Analysen des Rückenmarks. Da der MR in verschiedenen myeloiden Zellarten exprimiert ist soll untersucht werden, ob deren Verhältnis in MRlysM Mäusen verändert ist und ob Mikroglia zum beobachteten Phänotyp beitragen. Weiterhin werden die pathogenen T-Zellen analysiert, da diese durch das Fehlen des MR in myeloiden Zellen indirekt beeinflusst sein könnten. Im zweiten Teil soll die Analyse der Migration myeloider Zellen im Vordergrund stehen. Da deren Infiltration in das Rückenmark in MRlysM Mäusen verringert ist sollen in vitro Transmigrationsassays mit myeloiden Zellen aus naïven und EAE Mäusen durchgeführt werden. Zusätzlich soll durch 2-Photonenmikroskopie geklärt werden, ob und wie eine MR-Defizienz die Monozytenmigration gegenüber verschiedenen Stimuli in vivo beeinflusst. Im dritten Teil soll die Wirkung des MR-Antagonisten Aldactone® untersucht werden, für den in Vorversuchen bereits eine Verbesserung der EAE beobachtet werden konnte. Zuerst sollen zwei unterschiedliche Applikationsprotokolle verglichen und anschließend der Mechanismus der pharmakologischen MR-Blockade untersucht werden. Insgesamt erwarten wir neue Erkenntnisse zur Rolle des MR in myeloiden Zellen für die Pathogenese und Therapie neuroinflammatorischer Erkrankungen sowie eine erste Einschätzung, ob sich MR-Antagonisten für eine Behandlung von Patienten eignen könnten. Da MR-Antagonisten bereits klinisch verwendet werden, könnten diese Studien den Weg für translationale Studien ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen