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Projekt
Keratin-abhängige Regulation der Zusammensetzung von Desmosomen und der Aktin-Organisation
Antragsteller
Professor Dr. Thomas Magin
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung von 2015 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273121961
Die Epidermis von Säugern ist ein mehrschichtiges Plattenepithel, das den Körper vor physikalischen und chemischen Einwirkungen schützt. Dieser Schutz beruht auf dem Zusammenhalt epidermaler Keratinozyten durch Desmosomen, die am Keratinzytoskelett verankert sind und dem Aktin/Adhärenzkontakt-Komplex. Prozesse wie die epidermale Differenzierung, Wundheilung und Bildung der Barriere erfordern einen konstanten Umbau von Desmosomen und des Keratinzytoskeletts, der kuboidale Keratinozyten in barrierebildende Korneozyten bzw. in migrierende Zellen umwandelt, welche für die Wundheilung erforderlich sind. Dieser Umbauprozeß erfordert die differenzierungsspezifische Expression von Keratin-Isotypen und von Isotypen desmosomaler Proteinen. Er wird durch Wachstumsfaktoren und mechanische Signale reguliert und erfordert Abstimmung mit dem Aktinzytoskelett. Über die Mechanismen, mit denen Keratin-Isotypen die Zusammensetzung und adhäsive Stärke von Desmosomen regulieren und wie keratinabhängige Prozesse mit Aktin und Adhärenzkontakten koordiniert werden, ist bisher bekannt.In der ersten Antragsperiode haben wir gefunden, daß Keratin-Isotypen ganz wesentlich die Zusammensetzung und Adhäsionsstärke von Desmosomen bestimmen. Während K14 zur Bildung stabiler Desmosomen mit hoher Dsg1-Expression und geringer C-terminaler Desmoplakin-Phosphorylierung führte, korrelierte K17 mit verringerter Dsg1-Expression auf mRNA und Proteinebene, erhöhtem Dsg3 sowie erhöhter C-terminaler Desmoplakin-Phosphorylierung. Diese Änderungen führten zu einer stark verringerten interzellulären Adhäsion. Außerdem korrelierte K17-Expression mit einer Verringerung des kortikalen Aktins in Keratinozyten, ähnlich wie in der Epidermis unserer Keratin-defizienter Mäuse. In der Epidermis korrelierte die veränderte Aktinorganisation mit einem fehlenden Abflachen der Keratinozyten während der Barrierebildung.In der zweiten Antragsperiode wollen wir die Hypothese prüfen, daß Keratin-Isotypen die Zusammensetzung und Adhäsionsstärke direkt, über Proteininteraktionen mit Desmoplakin und Plakophilin und indirekt, über posttranslationale Modifikationen regulieren. Dabei werden wir auf Phosphorylierung ausgewählter Proteindomänen fokussieren. Weiterhin wollen wir untersuchen, ob Keratine über Dsg1 die kortikale Aktinorganisation und damit das Abflachen von Keratinozyten während der epidermalen Differenzierung vermitteln. Wir werden unsere Hypothese prüfen, indem wir transgene Mäuse und vor allem das Repertoire verschiedener Mauskeratinozyten nutzen, die bestimmte Keratin-Isotypen und -Varianten exprimieren.Wir erwarten, daß unser Projekt ein Verständnis dafür liefert, wie Mitglieder der Keratinfamilie durch Interaktion mit desmosomalen Proteinen die interzelluläre Adhäsion regulieren.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
