A20 Defizienz und deregulierten Notch2 Signale bei der Entstehung von B-Zell-Lymphomen und Autoimmunerkrankungen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Marc Schmidt-Supprian; Privatdozentin Dr. Ursula Zimber-Strobl
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 273068069

Unser Immunsystem schützt uns vor Krankheitserregern, kann aber auch schwere Erkrankungen wie Krebs und Autoimmunität verursachen. Dabei sind oft Gene, welche die Differenzierung, Proliferation und Apoptose von Immunzellen steuern, mutiert. Ziel unseres Antrags ist es, die Pathomechanismen von deregulierten NF-kB- und Notch2-Signalen einzeln und in Kombination bei der Entstehung dieser immunologischen Erkrankungen zu untersuchen. Die beiden Signalwege haben gemeinsam, dass sie die Differenzierung von Marginal Zonen (MZ) B-Zellen steuern und in B-Zell-Lymphomen oft hyperaktiviert sind. Gene, die über NF-kB Transkriptionsfaktoren reguliert werden, steuern Prozesse wie Inflammation, Proliferation und Apoptose. A20 fungiert als negativer Regulator der kanonischen Aktivierung von NF-kB. Die Wichtigkeit von A20 in menschlichen Erkrankungen zeigt sich dadurch, dass bei unterschiedlichen Autoimmunerkrankungen TNFAIP3/A20 Polymorphismen gefunden wurden. Außerdem ist von allen genetischen Aberrationen, die eine verstärkte NF-kB Aktivität in Lymphomen bewirken, die funktionelle A20-Defizienz die häufigste. Wir konnten zeigen, dass die B-zellspezifische Inaktivierung von A20 in älteren Mäusen Autoimmunität auslöst. Die Rezeptoren Notch1-4 kontrollieren viele unterschiedliche Differenzierungsprozesse. Wir konnten zeigen, dass durch die B-zellspezifische Expression eines konstitutiv aktiven Notch2 (Notch2IC) alle Milz B-Zellen zu MZ B-Zellen differenzieren. Stabilisierende Notch2-Mutationen in MZ B-Zell-Lymphomen der Milz (SMZL) und in Diffusen Großzelligen Lymphomen lassen vermuten, dass deregulierte Notch2-Signale zur Entstehung von B-Zell-Lymphomen beitragen. Unsere vorläufigen Untersuchungen weisen jedoch darauf hin, dass Notch2IC in B-Zellen nicht als starkes Onkogen wirkt, wahrscheinlich weil das konstitutive Notch2 Signal gleichzeitig zur Proliferation und Apoptose von B-Zellen führt. Wir postulieren deshalb, dass deregulierte Notch2-Signal nur in Kombination mit anti-apoptotischen Signalen zur B-Zell-Lymphom-Entstehung führen. Die Coexistenz aktivierender Notch2- und NF-kB-Mutationen in SMZL unterstützen unsere Hypothese. Im Einzelnen möchten wir in Rahme unseres Antrags analysieren: (i) wie IL17R-Signale und TLR-Signale in A20-defizienten B-Zellen zur Entstehung von Immunerkrankungen führen. Ob und wie erhöhte BAFF-Spiegel mit einer A20-Defizienz bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen kooperieren. (ii) Wir möchten außerdem die Frage beantworten, ob deregulierten Notch2 Signale hauptsächlich in aktivierten B-Zellen zur Lymphom-Entstehung führen. Hierzu soll der Einfluss von verstärkten Notch2-Signalen auf die Differenzierung und Proliferation von MZ B-Zellen und Keimzentrums-B-Zellen untersucht werden. (iii) Unser gemeinsames Ziel ist es, die Kooperation von verstärkten Notch2 (Notch2IC)- und deregulierten NF-kB-Signalen (A20 Verlust, LMP1-CD40 Expression) bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen und B-Zell-Lymphomen zu untersuchen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen