Untersuchungen zur Wirksamkeit von Bestrahlungs-attenuierten Plasmodium Sporozoiten als Malariaimpfstoff während einer Infektion mit Mycobacterium tuberculosis

• Antragstellerin: Dr. Bianca Schneider
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 272316421

Malaria ist nach wie vor eine große Bedrohung für die Menschheit. Ein wichtiges Ziel der Forschung ist daher die Entwicklung geeigneter Impfstoffe. Seit mehr als 40 Jahren ist bekannt, dass Immunisierung mit Bestrahlungs-attenuierten Sporozoiten (radiation attenuated sporozoites, RAS) in Maus und Mensch einen sterilen Impfschutz gegen anschließende Infektion mit Plasmodien vermittelt. Studien in Mäusen haben die führende Rolle von CD8+ T-Zellen für den Schutz gegen Leberstadien gezeigt. Offenbar ist eine sehr hohe Zahl an Gedächtniszellen für einen sterilen Schutz erforderlich. Es wird außerdem angenommen, dass sehr große Antigenmengen für einen langfristigen Schutz nötig sind. Wahrscheinlich basiert das Verweilen von Gedächtniszellen zumindest teilweise auf der Aufrechterhaltung eines Antigen-Depots in der Leber.Immunantworten gegen andere Krankheitserreger können den Erwerb von Immunität nach Impfung und dadurch die Fähigkeit, adäquat auf eine Malaria-Infektion zu reagieren, beeinträchtigen. In Malaria-endemischen Gebieten sind viele Menschen mit Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infiziert, dem Erreger der Tuberkulose. In einem murinen Koinfektionsmodell haben wir herausgefunden, dass das erstmalige Auftauchen von Parasiten im Blut (Präpatenz) nach Transmission von P. berghei Sporozoiten in Mtb infizierten Tieren verzögert ist. Dies lässt eine gestörte Leberstadien-Entwicklung in Anwesenheit von Mtb vermuten und deutet darauf hin, dass die Parasitenlast in der Leber durch unspezifische Immunaktivierung beeinflusst werden kann. Darüber hinaus zeigen erste Daten aus unserem Labor einen reduzierten Schutz vor Malaria nach experimenteller Impfung mit genetisch attenuierten Parasiten in Anwesenheit von Mtb. Interessanterweise wurde bereits vor mehr als 30 Jahren gezeigt, dass BCG den RAS-induzierten Impfschutz erheblich beeinträchtigt. Wir nehmen daher an, dass eine Infektion mit Mtb zu einer Modulation des immunologischen Milieus führt und den Leberstadien-vermittelten Schutz behindert. Bei der hohen Prävalenz von Tb in Malaria-Gebieten hätte das einen erheblichen Einfluss auf den Erfolg eines Leberstadien-basierten Impfstoffs. Die RAS Immunisierung repräsentiert den Goldstandard für sterilen Impfschutz gegen Malaria. Das Ziel dieses Projektes ist es zu untersuchen, wie die Wirksamkeit von RAS im Mausmodell durch Mtb Koinfektion moduliert wird. Speziell werden wir den Einfluss auf die RAS-erzeugte Gedächtnisantwort über die Zeit charakterisieren. Darüber hinaus werden wir untersuchen, ob und wie lange ein steriler Schutz gegen Malaria auch in Anwesenheit von Mtb gewährleistet ist, indem die Tiere zu verschiedenen Zeiten nach Immunisierung mit Wildtyp-Sporozoiten infiziert werden. Die Immunantworten nach Wildtyp-Infektion werden abschließend studiert. Die Ergebnisse unserer Studien haben möglicherweise Auswirkungen auf künftige Humanstudien und werden einen wichtigen Beitrag auf dem Gebiet der Malaria-Impfstoffentwicklung leisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen