Interaktion der RAS und Hedgehog Signalwege beim Rhabdomyosarkom
Hämatologie, Onkologie
Kinder- und Jugendmedizin
Pathologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Rhabdomyosarkome (RMS) sind die häufigsten Weichteilsarkome bei Kindern mit schlechter Prognose. Der embryonale Subtyp (ERMS) ist molekular u.a. durch die Überexpression von Hedgehog (HH) Target Genen zB. GLI1 und dem Auftreten von oncogenen H-, K- oder NRAS Mutationen (oncRAS) charakterisiert. Unsere Daten zeigen, dass sporadische ERMS keine kanonische HH Signalaktivität aufweisen und somit nicht auf SMO Inhibitoren reagieren. Jedoch können alle oncRAS Isoformen die Expression von (Krebs-) Stammzellmarkern modulieren und die Expression von GLI1/GLI1 mRNA/Protein in Zelllinien von sporadischen ERMS absenken. Letzteres wird nicht-kanonisch über die MEK/ERK Achse vermittelt. Trotz GLI1/GLI1 Hemmung steigert oncRAS die Proliferation und Tumorigenität der Zellen. Da ERMS Zelllinien laut Literatur sensitiv gegenüber GLI Inhibitoren sind, ist oncRAS somit ein sehr starker protumorigener Stimulus, der eine simultane Suppression anderer protumorigener Stimuli wie GLI1 erlaubt. Auf Grund dieser Daten und der Tatsache, dass die GLI1/GLI1 Expression nicht vollständig durch oncRAS blockiert wird, ist es möglich, dass eine Kombination von GLI mit MEK bzw. ERK Inhibitoren starke antitumorale Effekte beim ERMS hervorrufen könnte. Wir haben oncRas Mutationen auch in ERMS von heterozygoten Ptch+/- Mäusen induziert. Im Gegensatz zu sporadischen ERMS werden ERMS in diesem Modell durch Ptch Keimbahnmutationen initiiert, wie dies auch bei Patienten mit Basalzellnävussyndrom der Fall sein kann. Die Ptch-assoziierten ERMS zeigen kanonische Hh Signalwegaktivität (mit hoher Gli1 Expression, die in diesem Fall nicht durch oncRAS Mutationen gehemmt wird), und sind sensitiv gegenüber SMO Inhibitoren. In diesem Modell beschleunigen oncKRas und oncHRas das Auftreten und Wachstum der Tumoren. Diese Effekte treten jedoch nur dann auf, wenn die oncRas Mutationen in sehr frühen Tumorstadien d.h. in ERMS Vorläuferläsionen in 4 Wochen alten Ptch+/- Mäusen gesetzt werden, wogegen eine oncRas Induktion in vollausgebildeten Tumoren keine Konsequenz hat. Zusammen mit der Tatsache, dass oncRas-Keimbahnmutationen in Mäusen nicht zu ERMS führen, kann man davon ausgehen, dass oncRas Mutationen vor allem dann vorteilhaft für das ERMS Wachstum sind, wenn sie in bereits initiierten ERMS Vorläuferläsionen und/oder ERMS Stammzellen induziert werden. Auch ist es möglich, dass oncRas Mutationen das ERMS Wachstum nur dann beeinflussen, wenn sie in einem ganz bestimmten Zeitfenster während der Tumorentstehung auftreten, in welchem die Tumorzellen empfänglich gegenüber der Mutation sind. Tatsächlich konnten wir diese Hypothese anhand von oncNRAS Mutationen bestätigen: im Gegensatz zu oncHRAS oder oncKRAS kommt es nach einer Induktion einer oncNRas Mutation im Tumorfrühstadium in 4 Wochen alten Ptch+/- Mäusen nicht zum aggressiveren Tumorwachstum. Wird die Mutation jedoch früher, nämlich in 2 Wochen alten Mäusen gesetzt zeigen die Tiere eine höhere ERMS Inzidenz und schnelleres Wachstum.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- LEF1 reduces tumor progression and induces myodifferentiation in a subset of rhabdomyosarcoma. Oncotarget 2017 Jan 10;8(2):3259-3273
Dräger J; Simon-Keller K; Pukrop T; Klemm F; Wilting J; Sticht C; Dittmann K; Schulz M; Leuschner I; Marx A; Hahn H
(Siehe online unter https://doi.org/10.18632/oncotarget.13887) - Ligand-dependent Hedgehog pathway activation in Rhabdomyosarcoma: the oncogenic role of the ligands. British Journal of Cancer 2017 Oct 24;117(9):1314-1325
Almazán-Moga A; Zarzosa P; Molist C; Velasco P; Pyczek J; Simon-Keller K; Zarzosa P; Giralt I; Vidal I; Navarro N; Segura MF; Soriano A; París L; Navarro S; Martinez-Tirado O; Ferreres JC; Santamaría A; Rota R; Hahn H; Sánchez de Toledo J; Gallego S; Roma J
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/bjc.2017.305) - Canonical WNT/β-catenin signaling plays a subordinate role in rhabdomyosarcomas. Front Pediatr. 2018 Dec 5;6:378
Ragab N, Viehweger F, Bauer J, Geyer N, Yang M, Seils A, Belharazem D, Brembeck FH, Schildhaus H-U, Marx A, Hahn H and Simon-Keller K
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fped.2018.00378) - Different response of Ptch mutant and Ptch wildtype rhabdomyosarcoma towards SMO and PI3K inhibitors. Front Oncol. 2018 Sep 25;8:396
Geyer N; Ridzewski R; Bauer J; Kuzyakova M; Dittmann K; Dullin C; Rosenberger A; Schildhaus H-U; Uhmann A; Fulda S; Hahn H
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fonc.2018.00396) - Insights in pediatric rhabdomyosarcoma research: challenges and goals. Pediatr Blood Cancer. 2019 Jun 21:e27869
Yohe ME; Heske CM; Stewart C; Adamson PC; Ahmed N; Antonescu CR; Chen E; Collins N; Ehrlich A; Galindo RL; Gryder BE; Hahn H; Hammond S; Hatley ME; Hawkins DS; Hayes MN; Hayes-Jordan A; Helman LJ; Hettmer S; Ignatius MS; Keller C; Khan J; Kirsch DG; Linardic CM; Lupo PJ; Rota R; Shern JF; Shipley J; Sindiri S; Skapek SX; Tapscott SJ; Vakoc CR; Wexler LH; Langenau DM
(Siehe online unter https://doi.org/10.1002/pbc.27869) - Context-dependent modulation of aggressiveness of pediatric tumors by individual oncogenic RAS isoforms. Oncogene. 2021 Aug;40(31):4955-4966
Bauer J, Cuvelier N, Ragab N, Simon-Keller K, Nitzki F, Geyer N, Botermann DS, Elmer DP, Rosenberger A, Rando TA, Biressi S, Fagin JA, Saur D, Dullin C, Schildhaus HU, Schulz-Schaeffer W, Aberger F, Uhmann A, Hahn H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1038/s41388-021-01904-4) - Oncogenic NRAS accelerates rhabdomyosarcoma formation when occurring within a specific time frame during tumor development in mice. Int J Mol Sci 2021 Dec 13;22(24):13377
Ragab N; Bauer J; Botermann Dominik Simon; Uhmann A; Hahn H
(Siehe online unter https://doi.org/10.3390/ijms222413377)
