Die Rolle von PARP1 in der Pathogenese fibrotischer Erkrankungen
Final Report Abstract
Wir konnten im Rahmen des geförderten Projektes nachweisen, dass die Expression von PARP1 in der Haut und in Fibroblasten von SSc-Patienten als auch in verschiedenen experimentellen Fibrosemodellen reprimiert ist. Diese Repression ist unseren Daten zufolge durch eine endogene Aktivierung der TGFβ-Signalkaskade vermittelt. TGFβ induzierte eine Hypermethylierung des PARP1 Promotors, welche vergleichbar mit der Methylierung in SSc-Fibroblasten war. Diese Repression von PARP1 hat umfassende Effekte auf die kanonische TGFβ-Smad-Signalkaskade. Durch die fehlende PARylierung von Smad3 kommt es zu verstärkten Smad3-vermittelten pro-fibrotischen Effekten wie einer gesteigerten Kollagensynthese und einer Differenzierung von ruhenden Fibroblasten in metabolisch aktive Myofibroblasten. Die in vitro erzielten Daten konnten in vivo bestätigt werden. Eine Inaktivierung von PARP1 in verschiedenen experimentellen Fibrosemodellen verstärkte das Ausmaß der Fibrose mit erhöhter Kollagenbildung, einer gesteigerten Anzahl an Myofibroblasten und vermehrter Expression von TGFβ-Smad3-Zielgenen. Zusammen mit früheren Studien über eine verstärkte Promotormethylierung antifibrotischer Mediatoren könnten diese Ergebnisse wichtige translationale Implikationen haben. Inhibitoren der DNA-Methyltransferasen sind bereits für verschiedene onkologische Erkrankungen im klinischen Gebrauch und stünden daher direkt für klinische Studien in fibrotischen Erkrankungen zur Verfügung.
Publications
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Inhibition of Notch1 promotes hedgehog signalling in a HES1-dependent manner in chondrocytes and exacerbates experimental osteoarthritis. Ann Rheum Dis. 2016 Nov;75(11):2037-2044
Lin NY, Distler A, Beyer C, Philipi-Schöbinger A, Breda S, Dees C, Stock M, Tomcik M, Niemeier A, Dell'Accio F, Gelse K, Mattson MP, Schett G, Distler JH
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Nintedanib inhibits macrophage activation and ameliorates vascular and fibrotic manifestations in the Fra2 mouse model of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017 Nov;76(11):1941-1948
Huang J, Maier C, Zhang Y, Soare A, Dees C, Beyer C, Harre U, Chen CW, Distler O, Schett G, Wollin L, Distler JHW
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Poly(ADP-ribose) polymerase-1 regulates fibroblast activation in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2018 Feb 3. pii: annrheumdis-2017-212265
Zhang Y, Pötter S, Chen CW, Liang R, Gelse K, Ludolph I, Horch RE, Distler O, Schett G, Distler JHW, Dees C
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The transcription factor GLI2 as a downstream mediator of transforming growth factor-β-induced fibroblast activation in SSc. Ann Rheum Dis. 2017 Apr;76(4):756-764
Liang R, Šumová B, Cordazzo C, Mallano T, Zhang Y, Wohlfahrt T, Dees C, Ramming A, Krasowska D, Michalska-Jakubus M, Distler O, Schett G, Šenolt L, Distler JH
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Protein kinases G are essential downstream mediators of the antifibrotic effects of sGC stimulators. Ann Rheum Dis. 2018 Mar;77(3):459
Matei AE, Beyer C, Györfi AH, Soare A, Chen CW, Dees C, Bergmann C, Ramming A, Friebe A, Hofmann F, Distler O, Schett G, Distler JHW
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The histone demethylase Jumonji domain-containing protein 3 (JMJD3) regulates fibroblast activation in systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2018 Jan;77(1):150-158
Bergmann C, Brandt A, Merlevede B, Hallenberger L, Dees C, Wohlfahrt T, Pötter S, Zhang Y, Chen CW, Mallano T, Liang R, Kagwiria R, Kreuter A, Pantelaki I, Bozec A, Abraham D, Rieker R, Ramming A, Distler O, Schett G, Distler JHW
