Rolle von NADPH Oxidasen und des NFkB Signalweges bei der kanzerogenen Eisenüberladung bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung (ALE)

• Antragsteller: Professor Dr. Sebastian Mueller, seit 3/2020
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 270989511

Die alkoholischen Lebererkrankung (ALE) ist die häufigste Lebererkrankung weltweit und ca. 50% aller primären Leberzellkarzioma (HCC) sind auf sie zurückzuführen. Etwa die Hälfte aller ALE Patienten entwickeln eine hepatische Eisenüberladung, welche ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung eines HCC und das Überleben ist. Freies Eisen, besonders wenn es sich in einer oxidativen Umgebung befindet, ist höchst toxisch und kanzerogen. Bis heute werden die Regulation von Hepcidin, des Hauptschalters der systemischen Eisenregulation, sowie die genauen Interaktionen zwischen verschiedenen Zelltypen (Leberzelle vs. Makrophage/Kupffer Zelle) nicht vollständig verstanden und Kontroversen bestehen bezüglich der Rolle des oxidativen Stresses. Neben dem Abbau von Alkohol (z.B. durch das Cytochrom P450 System wie CYP2E1) spielen die NADPH Oxidasen (NOX) eine Hauptrolle bei der Entstehung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und seinem Endprodukt Wasserstoffperoxid (H2O2). NOX spielen eine wichtige Rolle bei der (Leber-) Fibrogenese und kürzlich konnten wir NOX als wichtigen, dem Hepcidin-Signalweg vorgeschalteten Regulator identifizieren. Im vorliegenden Antrag wollen wir die Rolle von NOXen, vor allem des NOX-induzierten zellspezifischen (Leberzelle und Makrophage) Signalings und die Auswirkungen auf die Hepcidin-Regulation untersuchen. Hierbei soll der Fokus auch auf eine mögliche Beteiligung von NFκB bei der Hepcidin-Regulation gelegt werden. Mittelfristiges Ziel des vorgeschlagenen Projektes ist es, die Rolle von NOXen im Hepcidin Signalweg besser zu verstehen, insbesondere die Rolle bei der toxischen Akkumulation von Lebereisen. Darüber hinaus erwarten wir langfristig, dass ein besseres molekulares Verständnis der gestörten Eisenhomeostase bei ALE Patienten zur Entwicklung neuer gezielter Therapieoptionen führt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemalige Antragstellerin: Vanessa Rausch, Ph.D., bis 3/2020