Molekulare Mechanismen der Ausreifung neugebildeter hippokampaler Nervenzellen im Erwachsenenalter

• Antragsteller: Professor Dr. Dieter Chichung Lie
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 270618364

Die lebenslange Bildung neuer Nervenzellen im Gyrus dentatus des Hippocampus (adulte hippocampale Neurogenese) ist maßgeblich an Hippocampus vermittelten Lern- und Gedächtnisprozessen beteiligt. Fehlsteuerungen der adulten hippocampalen Neurogenese tragen möglicherweise zur Entstehung kognitiver Störungen im Alter und bei neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen bei. Die regulatorischen Mechanismen, die der adulten hippocampalen Neurogenese zugrunde liegen, sind nur unzureichend bekannt. Übergeordnetes Ziel dieses Projekts ist die Identifizierung der molekularen Mechanismen, welche die funktionelle Ausreifung und Integration neugebildeter Nervenzellen in das hippocampale Netzwerk steuern. Unsere bisherigen Resultate zeigen, dass ein Anstieg der Aktivität des Wnt/beta-catenin Signalwegs in neugebildeten Nervenzellen deren Ausreifung steuert. Das vorliegende Projekt hat zum Ziel, die Mechanismen zu entschlüsseln, die den Anstieg der Aktivität des Wnt/beta-catenin Signalwegs und somit die Ausreifung der neugebildeten Nervenzellen steuern. In vorläufigen Untersuchungen beobachteten wir zum einen im Verlauf des Axons neugebildeter Nervenzellen die Expression von RSPO2, einem sezernierten Regulator des Wnt/beta-catenin Signalwegs. Andererseits fanden wir Hinweise auf die Expression von ZNRF3, dem Zielprotein von RSPO2, in sich entwickelnden Nervenzellen. Dieses Projekt untersucht die Hypothese, dass RSPO2/ZNRF3 vermitteltes Signaling den Anstieg der Aktivität des Wnt/beta-catenin Signalwegs in neugebildeten Nervenzellen und somit deren Ausreifung steuert. Zur Untersuchung dieser Hypothese werden wir adulte Mäuse analysieren, in denen mittels transgener Methoden und viraler Genexpression eine erhöhte bzw. verminderte Aktivität von RSPO2 oder ZNRF3 herbeigeführt wurde. Vergleichende Analysen der Expression von Markergenen, der Morphologie des axonalen, dendritischen und synaptischen Kompartiments, sowie der elektrophysiologischen Eigenschaften werden Aufschluss über die Funktion von RSPO2/ZNRF3 abhängigen Signaling in der Ausreifung und Integration liefern. Des weiteren sollen mittels transkriptomischer Ansätze Kandidatenzielgene und -signalwege identifiziert werden, über die der RSPO2/ZNRF3 Signalweg die Ausreifung neuer Nervenzellen steuert.Wir erwarten, dass diese Untersuchungen signifikant zum Verständnis der physiologischen Regulation der adulten hippokampalen Neurogenese beitragen und somit einen wichtigen Beitrag zur Entschlüsselung der Prozesse leisten, die der Neurogenese vermittelten Plastizität zugrunde liegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen