Die Rolle von ATF3 in der systemischen Sklerose und weiteren fibrosierenden Erkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die systemische Sklerose (SSc) ist durch eine voranschreitende Fibrose von Haut und inneren Organen, eine abnorme Aktivierung des Immunsystems und ausgeprägte Veränderungen in der Mikrozirkulation charakterisiert. Die Erkrankung ist insbesondere bei der diffusen Unterform mit einer deutlich erhöhten Mortalität verbunden. Wirksame Therapien stehen bisher kaum zur Verfügung. Bei der SSc und anderen fibrotischen Erkrankungen bleibt die Transforming growth factor (TGF) β-Signalkaskade aus unbekannten Gründen aktiv und sorgt für eine überschießende Wundheilungsantwort mit chronischer Fibroblastenaktivierung und massiver Akkumulation von extrazellulärer Matrix. Die molekularen Mechanismen sind bisher weitestgehend unverstanden. Activating transcription factor (ATF)3 und PU.1 konnten als wichtige Faktoren in der profibrotischen TGF-β-Signalgebung identifiziert werden. Mit den beantragten Forschungsmitteln konnte ein wesentlicher Mechanismus zur Differenzierung von fibrotischen Fibroblasten aufgedeckt werden, der in zukünfitgen antifibrotischen Therapien eingesetzt werden könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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2015. Activating transcription factor 3 regulates canonical TGFbeta signalling in systemic sclerosis. Annals of the rheumatic diseases 75:586-592
Mallano, T., K. Palumbo-Zerr, P. Zerr, A. Ramming, B. Zeller, C. Beyer, C. Dees, J. Huang, T. Hai, O. Distler, G. Schett, and J. H. Distler
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2015. Type 2 innate lymphoid cell counts are increased in patients with systemic sclerosis and correlate with the extent of fibrosis. Annals of the rheumatic diseases 75:623-626
Wohlfahrt, T., S. Usherenko, M. Englbrecht, C. Dees, S. Weber, C. Beyer, K. Gelse, O. Distler, G. Schett, J. H. Distler, and A. Ramming
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2017. Activation of STAT3 integrates common profibrotic pathways to promote fibroblast activation and tissue fibrosis. Nat Commun 8: 017-01236
Chakraborty, D., B. Sumova, T. Mallano, C. W. Chen, A. Distler, C. Bergmann, I. Ludolph, R. E. Horch, K. Gelse, A. Ramming, O. Distler, G. Schett, L. Senolt, and J. H. W. Distler
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2017. JAK1- dependent transphosphorylation of JAK2 limits the antifibrotic effects of selective JAK2 inhibitors on long-term treatment. Annals of the rheumatic diseases 76: 1467-1475
Zhang, Y., R. Liang, C. W. Chen, T. Mallano, C. Dees, A. Distler, A. Reich, C. Bergmann, A. Ramming, K. Gelse, D. Mielenz, O. Distler, G. Schett, and J. H. W. Distler
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2017. Resolution of inflammation by interleukin-9- producing type 2 innate lymphoid cells. Nat Med 23: 938-944
Rauber, S., M. Luber, S. Weber, L. Maul, A. Soare, T. Wohlfahrt, N. Y. Lin, K. Dietel, A. Bozec, M. Herrmann, M. H. Kaplan, B. Weigmann, M. M. Zaiss, U. Fearon, D. J. Veale, J. D. Canete, O. Distler, F. Rivellese, C. Pitzalis, M. F. Neurath, A. N. J. McKenzie, S. Wirtz, G. Schett, J. H. W. Distler, and A. Ramming
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2018. The histone demethylase Jumonji domain-containing protein 3 (JMJD3) regulates fibroblast activation in systemic sclerosis. Annals of the rheumatic diseases 77: 150-158
Bergmann, C., A. Brandt, B. Merlevede, L. Hallenberger, C. Dees, T. Wohlfahrt, S. Potter, Y. Zhang, C. W. Chen, T. Mallano, R. Liang, R. Kagwiria, A. Kreuter, I. Pantelaki, A. Bozec, D. Abraham, R. Rieker, A. Ramming, O. Distler, G. Schett, and J. H. W. Distler
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2018. The tyrosine phosphatase SHP2 controls TGFbeta-induced STAT3 signaling to regulate fibroblast activation and fibrosis. Nat Commun 9: 018-05768
Zehender, A., J. Huang, A. H. Gyorfi, A. E. Matei, T. Trinh-Minh, X. Xu, Y. N. Li, C. W. Chen, J. Lin, C. Dees, C. Beyer, K. Gelse, Z. Y. Zhang, C. Bergmann, A. Ramming, W. Birchmeier, O. Distler, G. Schett, and J. H. W. Distler
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2019. Dipeptidyl-peptidase-4 as a marker of activated fibroblasts and a potential target for the treatment of fibrosis in Systemic Sclerosis. Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.) 26: 41058
Soare, A., H. A. Gyorfi, A. E. Matei, C. Dees, S. Rauber, T. Wohlfahrt, C. W. Chen, I. Ludolph, R. E. Horch, T. Bauerle, S. von Horsten, C. Mihai, O. Distler, A. Ramming, G. Schett, and J. H. W. Distler
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2019. PU.1 controls fibroblast polarization and tissue fibrosis. Nature 566: 344-349
Wohlfahrt, T., S. Rauber, S. Uebe, M. Luber, A. Soare, A. Ekici, S. Weber, A. E. Matei, C. W. Chen, C. Maier, E. Karouzakis, H. P. Kiener, E. Pachera, C. Dees, C. Beyer, C. Daniel, K. Gelse, A. E. Kremer, E. Naschberger, M. Sturzl, F. Butter, M. Sticherling, S. Finotto, A. Kreuter, M. H. Kaplan, A. Jungel, S. Gay, S. L. Nutt, D. W. Boykin, G. M. K. Poon, O. Distler, G. Schett, J. H. W. Distler, and A. Ramming
