Rolle des Neuronalen Calcium Sensor Proteins NCS-1 bei metabolischem Stress und Fettleibigkeit

• Antragsteller: Professor Dr. Olaf Pongs
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 269219700

Fettleibigkeit ist ein weltweit zunehmendes Gesundheitsproblem und stellt einen wesentlichen Risikofaktor für die Entwicklung von Diabetes Typ 2 dar. Erhöhte Konzentrationen gesättigter freier Fettsäuren im Blut rufen eine metabolische Stressituation hervor, die mit einer Insulinresistenz verbunden ist. Bei Diät-induzierter Insulinresistenz und Übergewichtigkeit spielt der Mixed-lineage Proteinkinase (MLK) abhängige Signalweg eine entscheidende Rolle. Ein detailliertes Verständnis der Mechanismen, die die Aktivität dieses Signalwegs regulieren, ist deshalb potentiell von großer Bedeutung für die Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten des durch Übergewicht hervorgerufenen metabolischen Stresses. Dieser Antrag fokussiert sich auf die Aktivität des neuronalen Calcium-Sensors NCS-1 im Fettgewebe der Maus und die Rolle des NCS-1 bei der durch Übergewicht hervorgerufenen metabolischen Stressantwort. Die Aktivierung des MLK Signalwegs führt zur Aktivierung der cJun Aminotermianalen Kinase (JNK). Mit Hilfe von NCS-1-/- Mäusen, die eine erhöhte JNK Aktivität besitzen und übergewichtig sind, und Map3k10-/- Map3k11-/- compound Mäusen, bei denen der MLK Signalweg im Fettgewebe eliminiert ist, will der Antrag drei Hauptziele erreichen: i) Aufklärung der physiologischen NCS-1 Rolle hinsichtlich der Übergewichtigkeit der NCS-1-/- Mäuse; ii) Charakterisierung des Diabetes Typ 2 Phänotyps der NCS-1-/- Mäuse im Zusammenhang mit einer veränderten metabolischen Stressantwort, insbesondere unter einer Hochfett-Diät; iii) Untersuchung der NCS-1 Wirkung auf den MLK Signalweg, die eine erhöhte JNK Aktivität in NCS-1-/- Mäusen hervorruft. Wir erwarten, dass die Ergebnisse dieses Projekts zu einem besseren Verständnis der metabolischen Stressantwort auf Fettleibigkeit führen werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen