Die Rolle von Interleukin-17 und Interferon-gamma bei der Entstehung des Arthritisschmerzes

• Antragsteller: Professor Dr. Hans-Georg Schaible
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 268432487

Sehr häufige Ursachen chronischer Schmerzen sind Gelenkerkrankungen, so z.B. entzündliche Erkrankungen wie die rheumatoide Arthritis. Wir erforschen Mechanismen des Arthritisschmerzes in einem krankheitsbezogenen Ansatz. Da proinflammatorische Zytokine bei der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis eine entscheidende Rolle spielen, untersuchen wir deren Rolle in der Entstehung und Aufrechterhaltung des Arthritisschmerzes. Wir zeigten, dass proinflammatorische Zytokine wie Tumornekrosefactor-alpha und Interleukin-6 durch Sensibilisierung nozizeptiver sensorischer Neurone über neuronale Zytokinreptoren signifikant zur Schmerzentstehung beitragen. Nach neuerer Forschung spielen die Zytokine Interleukin-17 (IL-17) und Interferon-gamma (IFN-gamma) eine wichtige pathogenetische Rolle bei Autoimmunerkrankungen, beispielsweise bei der rheumatoiden Arthritis. Da Subpopulationen sensorischer Neurone Rezeptoren für diese Zytokine exprimieren, schlagen wir vor, die Rolle und die Mechanismen von IL-17 und IFN-gamma bei der Entstehung von Gelenkschmerzen zu erforschen. Nach vorläufigen Daten wirkt IL-17 pronozizeptiv, während IFN-gamma die Nozizeption eher hemmt. Unsere Hypothese ist daher, dass beide Zytokine die Sensibilität nozizeptiver Neurone des Gelenks für mechanische Reize regulieren und an der Langzeitregulation der mechanischen Hyperalgesie, einer Hauptform von Schmerz bei Arthritis, beteiligt sind. Da in vivo IL-17 und IFN-gamma durch dieselben Th-Zellen freigesetzt werden können, und da diese Zytokine auf entgegengesetzte Weise auf sensorische Neurone wirken können, werden wir insbesondere auch die Interaktionen dieser Zytokine an sensorischen Neuronen untersuchen. Ferner wollen wir die Mechanismen erforschen, über die diese Zytokine auf die Nozizeption wirken. Unsere Hypothese ist, dass beide Zytokine die Expression und Funktion bestimmter Transient Receptor Potential-Ionenkanäle (wichtiger Transduktionsmoleküle für noxische Reize) in nozizeptiven sensorischen Neuronen regulieren. Des Weiteren haben wir die Hypothese, dass IL-17 und IFN-gamma die Erregbarkeit sensorischer Neurone unterschiedlich beeinflussen und dass unterschiedliche Effekte auf die Erregbarkeit im Kurz- und Langzeitbereich durch unterschiedliche Effekte dieser Zytokine auf verschiedene Typen spannungsgesteuerter Natriumkanaltypen zustande kommen. Wir werden Verhaltensversuche, elektrophysiologische Ableitungen in vivo, Patch clamp- und Calcium Imaging-Untersuchungen an kultivierten Hinterwurzelganglienzellen durchführen, und wir werden immunhistochemisch die Expression und die Regulation der Transient Receptor Potential-Ionenkanäle in vivo und in kultivierten sensorischen Neuronen untersuchen. Das Projekt soll dazu beitragen, die Neuroimmuninteraktionen von IL-17 und IFN-gamma zu verstehen, die Schmerzmechanismen des Arthritisschmerzes weiter aufzuklären, und das Verständnis der neurobiologischen Effekte der Zytokine zu fördern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen