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Projekt
Molekulare Mechanismen der Modulation von Ionenkanälen der ENaC/Degenerin-Familie durch amphiphile Substanzen
Antragstellerin
Professorin Dr. Silke Härteis
Fachliche Zuordnung
Anatomie und Physiologie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 265081537
Zur ENaC/Degenerin(DEG)-Familie gehören zahlreiche Ionenkanäle mit vielfältigen (patho-)physiologischen Funktionen. Dazu zählen der epitheliale Natriumkanal (ENaC), aber auch die durch Protonen aktivierten ASIC-Kanäle (Acid-sensing ion channel) und der Gallensäure-sensitive BASIC-Kanal (bile acid-sensitive ion channel). Ein Kennzeichen der Kanäle der ENaC/DEG-Familie ist die sogenannte DEG-Region, die nahe der Kanalpore lokalisiert ist und für das „Gating“ der Kanäle wichtig ist. Ausgangspunkt des aktuellen Antrags ist die Hypothese, dass die DEG-Stelle einen potentiellen "Angriffspunkt" für Modulatormoleküle (Gallensäuren und möglicherweise andere natürlich vorkommende amphiphile Substanzen) darstellt, die unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen zur Regulation von Ionenkanälen der ENaC/DEG-Familie beitragen können und deren Identität und Wirkmechanismus noch weitgehend unbekannt ist. Interessanterweise findet sich in der veröffentlichten ASIC1-Kristallstruktur das ko-kristallisierte Detergenz n-Dodecyl-β-D-Maltosid in unmittelbarer Nähe der DEG-Region von ASIC1. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass Maltosid einen ähnlichen stimulatorischen Effekt auf ENaC/DEG-Ionenkanäle hat wie Gallensäuren. Dies lässt vermuten, dass die DEG-Region der ENaC/DEG-Ionenkanäle auch eine potentielle Bindungsstelle für andere u.a. natürlich vorkommende, amphiphile Substanzen sein könnte. Daher ist die systematische Charakterisierung der chemischen Eigenschaften amphiphiler Modulatoren, die an die DEG-Region binden und die Funktion von ENaC/DEG-Ionenkanälen beeinflussen können, ein Schwerpunkt des beantragten Projektes. Diese Charakterisierung ermöglicht die anschließende Suche nach endogenen amphiphilen Substanzen, welche ENaC, ASIC und BASIC in ähnlicher Weise wie Gallensäuren regulieren. Diese Substanzen sollen im Rahmen dieses Projektes mit einer Kombination aus Computersimulationen und experimentellen elektrophysiologischen Methoden identifiziert werden. Zusammenfassend soll im beantragten Projekt der in den Vorarbeiten beschriebene neuartige Regulationsmechanismus der ENaC/DEG-Ionenkanäle durch amphiphile Substanzen näher untersucht werden. Die Aufklärung der zugrundeliegenden Mechanismen ist von grundsätzlichem Interesse für ein besseres Verständnis der Regulation dieser Kanäle auf molekularer Ebene. Außerdem könnten die Untersuchungen die DEG-Region als potentielles „Drug Target“ etablieren und bisher noch nicht bekannte gewebespezifische amphiphile Modulatoren der ENaC/DEG-Ionenkanäle identifizieren mit möglicher (patho-)physiologischer Relevanz.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
