Molekulare Mechanismen der Thrombozyten-vermittelten Neutrophils Extracellular Trap Formation im Rahmen des akuten Nierenschadens.

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Rossaint
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 264341202

Der akute Nierenschaden stellt eine häufige Komplikation bei kritisch kranken Patienten dar und geht mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität einher. Die Ätiologie dieser Erkrankung umfasst verschiedene Ursachen, wie z.B. den Ischämie-Reperfusions Schaden und die Sepsis. Es konnte gezeigt werden, dass neutrophile Granulozyten (PMNs) eine wichtige Rolle in der Pathogenese des akuten Nierenschadens spielen. Im Rahmen von entzündlichen Prozessen interagieren PMNs mit Thrombozyten und diese Zell-Zell Interaktion beeinflusst die Aktivierung und Rekrutierung von PMNs sowie die Bildung von Neutrophil Extracellular Traps (NETs) und die Produktion freier Sauerstoffradikale. Ob Thrombozyten jedoch auch im Rahmen des akuten Nierenschadens mit PMNs interagieren und ob diese Interaktion auch die Bildung von NETs induziert ist bislang noch unbekannt. Des Weiteren sind die molekularen Mechanismen der Thrombozyten-induzierten NET Formation noch nicht aufgeklärt. Das erste Ziel dieses Antrags ist die Untersuchung von Thrombozyten-PMN-Interaktionen im Rahmen des akuten Nierenschadens. Hierfür werden wir die Rekrutierung von PMNs, die NET Formation und die Bildung von Thrombozyten-PMN Komplexen in zwei Mausmodellen des akuten Nierenschadens untersuchen. Um aufzudecken, welche Moleküle an dieser Zell-Zell Interaktion beteiligt sind werden wir Gen-defiziente Mäuse, blockierende Antikörper und spezifische pharmakologische Inhibitoren einsetzen. Im zweiten Teilprojekt dieses Antrags untersuchen wir den Einfluss der NET Formation auf die Leukozytenrekrutierung und den Krankheitsverlauf des akuten Nierenschadens. Hierfür werden wir NET Strukturen mit Hilfe verschiedener Reagenzien und Gen-defizienten Mäusen modulieren und die verschiedenen Schritte der Leukozytenrekrutierungskaskade in der Niere während des akuten Nierenschadens untersuchen. Zu diesem Zweck werden wir die Intravitalmikroskopie der Niere sowie eine neue, Durchflusszytometrie-basierte Methode nutzen. Die Ergebnisse dieses Antrags werden dabei helfen neue therapeutische Ansätze für innovative klinische Behandlungsoptionen für Patienten mit akutem Nierenschaden zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen