Modulation der akuten Entzündungsantwort und der hepato-pulmonalen Organdysfunktion durch Alkohol und Ethylpyruvat in einem klinisch relevanten Kombinationsmodell von hämorrhagischem Schock und Thoraxtrauma unter besonderer Berücksichtigung NF-KappaB-vermittelter Pathomechanismen.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Mario Perl; Professorin Dr. Borna Relja
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 262091065

Haupttodesursachen bei Verunfallten neben Kopfverletzungen und hämorrhagischem Schock (HS) sind das Organ- beziehungsweise Multiorganversagen im klinischen Folgeverlauf. Thoraxtraumapatienten sind hierfür besonders anfällig. HS und Thoraxtrauma stellen trotz intensiver Forschung eine große medizinische Herausforderung dar. Beide Traumaereignisse sind mit einer ausgeprägten post-traumatischen immunologischen Dysregulation vergesellschaftet, welche über initial-ausgeprägte Inflammation im Multiorganversagen endet. Verunfallte mit Alkoholabusus haben eine 2-5x erhöhte Mortalität nach chirurgischen Eingriffen. Von 9821 Traumapatientendaten fanden sich 713 mit chronischem Alkoholabusus. Diese entwickelten erhöhte Inzidenz an Multiorganversagen und/oder Sepsis. Verunfallte mit akutem Alkoholabusus ohne Anzeichen des chronischen Alkoholkonsums wiesen hingegen verringerte 24-Stunden-Letalität nach Trauma auf. Verringerte Krankenhausletalität nach akutem Alkoholkonsum wurde bei Schädel-Hirn-Traumapatienten beschrieben, aber nicht die zugrundeliegenden Pathomechanismen. Ein inflammationsupprimierender Einfluss akuter Alkoholintoxikation wird diskutiert. Molekularbiologische Auswirkungen des Alkohols im Rahmen massiver Blutung in Kombination mit Thoraxtrauma sind bis dato nicht untersucht. Hier soll ein gut etabliertes, klinisch relevantes double hit Modell von Thoraxtrauma und HS zur Überprüfung u.g. Hypothesen verwendet werden. Subakute (12h) Alkoholgabe erweist sich organprotektiv nach HS mit Reperfusion (H/R) ist jedoch niemals zuvor in diesem kliniknahen Kombinationsmodell getestet. Weder experimentell noch klinisch liegen Daten zur akuten Alkoholintoxikation bei diesem Verletzungsmuster vor. Ziel dieser Arbeit ist es den Einfluss der subakuten sowie akuten (2h) Alkoholgabe vor H/R in Kombination mit Thoraxtrauma (H/R+TxT) zu evaluieren, und die zugrundeliegenden Mechanismen - mit dem Ziel des verbesserten therapeutischen Regimes mittels einer Ethylpyruvat-Reperfusionslösung zu beschreiben. Ethylpyruvat, bereits an gesunden menschlichen Probanden in klinisch rele-vanten Dosen als sicher getestet, wirkt ähnlich wie akute Alkoholgabe in Modellen der akuten Inflammation. Möglicherweise werden die zugrundeliegenden, inflammationssupprimierenden Mechanismen über ähnliche Signalwege vermittelt. Folgende Hypothesen werden überprüft: 1.(Sub-)akute Alkoholexposition verringert lokale/systemische Inflammationsreaktion und organspezifische Apoptoserate und führt zur Reduktion der Organfunktions-/Entzündungsparameter sowie der Letalitätsrate nach H/R+TxT. 2.Humane Hepatozyten und Lungenepithelzellen werden durch Alkohol oder Ethylpyruvat in der in-vitro-simulierten akuten Inflammationsreaktion über reduzierte NF-kappaB-Aktivierung beeinflusst sowie in ihrer Apoptoserate moduliert. 3.Postexpositionelle therapeutische Applikation von Ethylpyruvat nach H/R+TxT führt zur immunmodulierenden und organprotektiven Wirkung und senkt die Letalitätsrate.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Ingo Marzi