Die Funktion der T-Box Transkriptionsfaktoren Tbx2 und Tbx3 in der Entwicklung des Innenohrs in der Maus

• Antragsteller: Dr. Mark-Oliver Trowe
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261400253

Das Innenohr, das in Säugetieren Hör- und Gleichgewichtssinn vermittelt, ist durch eine komplexe räumliche Anordnung einer Vielzahl verschiedenartiger mechanorezeptiver Zellen (den Haarzellen), assoziierter Stützzellen und vieler weiterer nicht sensorischer Zelltypen gekennzeichnet. Im Cortischen Organ, dem auditorischen Sinnesepithel in der Cochlea, existieren zwei verschiedene Typen von Haarzellen, die sich in Aufbau und Funktion stark voneinander unterscheiden. Die inneren Haarzellen sind die eigentlichen Sinneszellen, die Schall in auditorische Informationen umwandeln, während die äußeren Haarzellen als mechanische Verstärker wirken und die Schallwahrnehmung verbessern.Die zellulären und molekularen Prozesse, die die Morphogenese des Innenohrs aus einem einfachen epithelialen Vesikel und die Differenzierung der verschiedenartigen Zelltypen aus einer gemeinsamen Vorläuferzelle regulieren, sind bis heute nur unzureichend verstanden. Unsere Vorarbeiten zeigen, dass die beiden T-Box-Transkriptionsfaktoren Tbx2 und Tbx3 während der Innenohrentwicklung in verschiedenen Abschnitten des otischen Epithels spezifisch exprimiert werden und sowohl für die Morphogenese des vestibulären und des auditorischen Systems, als auch für die Differenzierung der inneren Haarzellen im Cortischen Organ essentiell sind. Im Rahmen dieses Projektes wollen wir die Rolle von Tbx2 und Tbx3 während der Innenohrentwicklung besser charakterisieren, und hierzu insbesondere die zellulären und molekularen Programme, die durch Tbx2 und Tbx3 reguliert werden, definieren.Die konkreten Ziele dieses Projektes sind:1. Die Analyse der Funktion von Tbx2/Tbx3 in der Morphogenese des Innenohrs der Maus durch phänotypische Charakterisierung von Mausmutanten mit konditionellem Verlust von Tbx2, Tbx3 und Tbx2/Tbx3 bzw. Überexpression von Tbx2 im gesamten otischen Epithel, sowie die Identifizierung von Tbx2/Tbx3 Zielgenen durch Microarray und ChIP-seq Experimente.2. Die Analyse der Funktion von Tbx2 in der Differenzierung von Haar- und Stützzellen aus pro-sensorischen Vorläuferzellen während der Innenohrentwicklung der Maus durch phänotypische Charakterisierung von Mausmutanten, in denen zu verschiedenen Zeitpunkten Tbx2 in prosensorischen Zellen, sensorischen und nicht-sensorischen Zellen deletiert bzw. überexprimiert wird, sowie die Identifizierung von Tbx2-Effektoren durch Microarray und ChIP-seq Experimente.Wir versprechen uns von diesen Experimenten neue Erkenntnisse über die zellulären und molekularen Kontrollmechanismen der Innenohrmorphogenese und -musterung, sowie der Spezifizierung und Differenzierung von Sinneszellen. Diese Erkenntnisse könnten einen wichtigen Beitrag für zukünftige zelluläre regenerative Therapien bei Haarzellverlust leisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen