Zelluläre Wechselwirkungen in der fibrotischen Leber: Adhesionsmoleküle JAM-B und JAM-C als Vermittler der Interaktion zwischen Sinusoiden und Perizyten.

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Edith Hintermann
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261286070

Wiederholte Schädigung der Leber induziert eine chronische Wundheilung, die zu einer krankhaften Bildung von Narbengewebe führt. Dieses fibrotische Gewebe entsteht durch vermehrte Produktion kollagen-reicher extrazellulärer Matrix, welche hauptsächlich von hepatischen Stellatzellen (HSZ) hergestellt wird. HSZ nehmen im chronisch geschädigten Gewebe einen aktivierten, myofibroblastischen Phenotyp an. Dabei steigern diese Zellen nicht nur Matrixproduktion, sondern auch Proliferation, Migration und Kontraktilität. Da HSZ als Perizyten (PZ) agieren und sich dabei an sinusoidale Endothelzellen (SEZ) anlagern und sie umspannen, führt eine Zunahme ihrer kontraktilen Kräfte zu einer Verengung der Sinusoiden. Parallel dazu verlieren SEZ ihre Fenestrierungen, d.h. sinusoidale Blutgefässe werden zu geschlossenen Kapillaren, wodurch die Diffusion stark beeinträchtigt wird. Insgesamt führen diese Vorgänge zu einer sinusoidalen Druckerhöhung in der fibrotischen Leber. Die verminderte Versorgung mit u.a. Sauerstoff induziert das Wachstum der Blutgefässe im fibrotischen Gewebe. Somit sind Angiogenese und Fibrose eng miteinander verknüpft. Unbehandelt schreitet die Fibrose fort bis zu einer Zirrhose, die durch eine starke Veränderung der Lebermorphologie und einem damit verbundenen portalvenösen Hochdruck charakterisiert ist. Die daraus resultierenden Einschränkungen der Leberfunktionen können ein Leberversagen zur Folge haben. Die Fibrose-induzierte verstärkte Stabilisierung der Sinusoiden durch eine erhöhte PZ-Zahl und Verengung der Sinusoiden durch Zunahme der PZ-Kontraktilität werfen die Frage auf, wie aktivierte HSZ an SEZ anhaften und kontraktil wirken können. Unsere Vorarbeiten in der Maus haben gezeigt, dass kapillarisierende SEZ vermehrt JAM-B exprimieren, während myofibroblastische HSZ die JAM-C Expression steigern. JAM-B und JAM-C sind Adhesionsmoleküle, welche die Assoziation verschiedener Zelltypen z.B. Endothelzellen und Leukocyten vermitteln. Es ist deshalb unser Ziel die Rolle der Adhesionsmoleküle JAM-B und JAM-C in der Interaktion zwischen aktivierten HSZ und SEZ in der fibrotischen Leber zu untersuchen. Dabei werden wir zwei verschiedene Fibrose-Modelle analysieren: Adenovirus-induzierte Autoimmunhepatitis und chronische Leberschädigung durch das Toxin Tetrachlorkohlenstoff. Erste Studien zeigen, dass HSZ JAM-C-vermittelt lösliches JAM-B binden können. Des Weiteren wird die HSZ-Kontraktilität durch Blockade der homophilen, aber nicht der heterophilen, JAM-C Bindung inhibiert. Es ist deshalb möglich, dass die JAM-B/JAM-C Interaktion für das Anhaften der HSZ an die SEZ eine wichtige Rolle spielt, während die JAM-C/JAM-C Interaktion für die Vermittlung der HSZ-Kontraktilität von Bedeutung ist. Gezielte Blockade der JAM-B und/oder JAM-C kontrollierten Vorgänge könnte die Fibrose-assoziierten Veränderungen der sinusoidalen Blutgefässe (z.B. Verengung der Sinusoiden, verstärkte Angiogenese) reduzieren und so eine anti-fibrotische Therapie darstellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen