Regulation des systemischen Lupus via ICOS Aktivierung durch mononukleäre Phagozyten und B Zellen

• Antragsteller: Dr. Lino Lars Teichmann
• Fachliche Zuordnung: Rheumatologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 261036931

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine schubförmig verlaufende Autoimmunerkrankung, die zur Entzündung und Schädigung multipler Organe führt. Betroffen sind überwiegend Frauen im gebärfähigen Alter. Derzeitige Therapieoptionen sind häufig nicht effektiv oder haben schwere Nebenwirkungen. T Zellen sind an der Genese des Lupus wesentlich beteiligt, indem sie die Produktion von Autoantikörpern fördern und direkt pathogene Effekte vermitteln. Ihre Aktivität wird durch verschiedene Typen Antigen-präsentierender Zellen (APCs) vermittelt, insbesondere dendritische Zellen und Makrophagen, die beide Bestandteil des mononukleären Phagozytensystems (MPS) sind, und B Zellen. Wir haben gezeigt, dass die Aktivierung naiver CD4 T Zellen in dem MRL.Faslpr Lupus Mausmodell vollständig von B Zellen abhängt, wohingegen MPS Zellen entbehrlich sind. Die Depletion von MPS Zellen hemmt allerdings die Expansion und funktionelle Differenzierung von T Zellen, wodurch Organentzündungen vermindert werden. Spezifisch welche molekularen Interaktionen zwischen unterschiedlichen APC Typen und T Zellen wesentlich an der Krankheitsentstehung beteiligt und was die relevanten nachgelagerten Mechanismen sind, ist weitgehend unbekannt. In der vorgeschlagenen Studie werden wir daher erforschen, in welchem Ausmaß und auf welche Weise die Aktivierung des T Zell-exprimierten ko-stimulatorischen Rezeptors ICOS durch den Liganden ICOSL auf MPS und B Zellen Lupus fördert. Zu diesem Zweck haben wir MRL.Faslpr Mäuse mit selektiver Defizienz für das Gen Icosl in MPS oder B Zellen erzeugt. Erste Ergebnisse weisen drauf hin, dass die Stimulation von ICOS durch MPS Zellen, aber nicht durch B Zellen, die Entwicklung der Nephritis antreibt. Wir werden diese Untersuchungen ausweiten, indem wir zunächst die Bedeutung von ICOSL auf MPS und B Zellen für die Entzündung multipler Zielorgane und für das Auftreten verschiedener Autoantikörper-Spezifitäten und -Isotypen beim Lupus evaluieren werden. Weil ICOS den PI(3)K-Akt Signalweg stimuliert, werden wir dann testen, ob die Aktivierung von ICOS essentiell für Zellzyklusprogression und Überleben aktivierter T Zellen in lymphoiden und peripheren Organen ist. Als nächstes werden wir analysieren, ob die Differenzierung von T extrafollikulären Helfer (TEFH) Zellen (ein T Zellsubtyp in der roten Milzpulpa von Lupusmäusen, der die Bildung von Autoantikörpern unterstützt) und von T follikulär-ähnlichen (TFH-like) Zellen, die wir erst kürzlich in entzündeten, peripheren Organen von MRL.Faslpr Mäusen nachgewiesen haben, von ICOSL auf MPS und B Zellen abhängt. Schließlich werden wir die bisher undefinierten Funktion von TFH-like Zellen, ihre transkriptionelle Verwandtschaft zu TEFH Zellen und die Ubiquität ihrer Beteiligung an autoimmunbedingten Entzündungen erforschen. Die vorgeschlagenen Untersuchungen sind wichtig, weil sie die Voraussetzungen T Zell-vermittelter Autoimmunität aufdecken und neue Wege therapeutisch zu intervenieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Joachim L. Schultze