Kombinierte Immundefekte - Definition der limitierenden Faktoren der T-Zell vermittelten Kontrolle von Virusinfektionen und Immunhomeostase.

• Antragsteller: Professor Dr. Stephan Ehl; Dr. Klaus Schwarz
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260998172

T Zell Immunität ist entscheidend für die Kontrolle der meisten Infektionen. Das Ziel dieses Projekts ist es, die molekulare Grundlage humaner T-Zell Immunität besser zu definieren und ihre Rolle bei der Kontrolle von Infektionserkrankungen und Störungen der Immunregulation zu verstehen. Wir werden sowohl einen pragmatischen als auch einen zielgerichteten Zugang zu diesem Problem verwenden. In dem pragmatischen Zugang werden wir individuelle Patienten mit T-Zell Defekten untersuchen, die wir über die phänotypische Untersuchung im Rahmen einer klinischen Studie (P-CID) identifizieren. Bei diesen Untersuchungen kann das genaue biologische Feld der Untersuchung, wenn auch durch die screening-Parameter vorgegeben im Bereich der T-Zell Immunologie, a priori nicht exakt definiert werden. Zwei Zugänge werden verwendet: (i) Molekulare und zelluläre Charakterisierung der phänotypischen und funktionellen Basis von kombinierten Immundefekten. (ii) Identifikation neuer genetischer Defekte, die kombinierte Immundefekte verursachen. Im Antrag wird zunächst gezielt auf Vorarbeiten zu CARD11 Defizienz und TPP2 Defizienz aufgebaut und dann an neu identifizierten Patienten gearbeitet. In dem zielgerichteten Zugang werden wir uns auf eine bestimmte Mutation in der common gamma chain konzentrieren, die wir in einer Patientenkohorte mit leaky X-SCID und einem besonders schweren klinischen Verlauf beobachtet haben. Die weitere Charakterisierung der Konsequenzen dieser Mutation wird in 2 Zugängen erreicht: (iii) Analyse der zellulären und molekularen Konsequenzen der p.Arg222Cys Mutation für die Zytokinsignalgebung in humanen Zellen (iv) Einfluss der p.Arg222Cys und anderer hypomorpher Mutationen auf die Lymphozytenentwicklung und Funktion bei antiviralen Immunantworten in retrogenen Mäusen. Wir erwarten, dass dieses Projekt dazu beiträgt, neue molekulare Ursachen gestörter T-zell Immunität zu identifizieren und die immunologischen Folgen solcher Mutationen aufklärt. Darüber hinaus wird in einer bestimmten Modellsituation untersucht, wie Defekte anderer Immunzellpopulationen den Phänotyp in Situationen teilweise gestörter T-Zell Immunität beeinflusst.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen