Molekulare Veränderungen des Schilddrüsenhormonstoffwechsels in der humanen Plazenta durch mütterliche Übergewichtigkeit

• Antragstellerin: Dr. Maike Katja Kahr
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 260637721

Die Prävalenz der Übergewichtigkeit bei Schwangeren in Deutschland wird zur Zeit auf ungefähr 30% geschätzt - mit steigender Tendenz. Es ist bekannt, dass übergewichtige Frauen ein erhöhtes Risiko für Schwangerschaftsdiabetes und Präeklampsie aufweisen sowie anfälliger für Geburtskomplikationen sind. Ernährung und Gewicht der Schwangeren, wirken sich zudem auch direkt auf die Entwicklung des Fetus aus (erhöhtes Risiko für Organfehlbildungen, Frühgeburtlichkeit, Totgeburt, erhöhtes Geburtsgewicht). Studien zeigen, dass Neugeborene, welche für ihr Gestationsalter überdurchschnittlich schwer sind häufiger ein metabolisches Syndrom während der Kindheit entwickeln, welches wiederum mit Übergewichtigkeit, Glukoseintoleranz und Insulinresistenz einhergeht. Es ist von Interesse, die molekularen Mechanismen festzustellen, welche die Assoziation zwischen übermäßigem fetalem Wachstum und mütterlicher Übergewichtigkeit begründen.Die Forschungsgruppe von Kjersti Aagaard konnte bereits zeigen, dass mütterliche Schilddrüsenhormone sowie die fetale Hypophysen-Schilddrüsenachse eine zentrale Rolle bei der Regulierung des fetalen Wachstums spielen. Analysen von Versuchen mit japanischen Makaken ergaben, dass das fetale Serum der Nachkommen von adipösen Müttern sowie Müttern mit fettreicher Ernährung signifikant verminderte fT4-Werte aufwiesen. Im Zusammenhang damit konnte eine Dysregulation der Iodothyronin-Deiodinase-Gene (DIO), epigenetische Veränderungen an den alpha- und beta- Schilddrüsenhormonrezeptoren sowie eine gesteigerte Expression von Koaktivatoren der Schilddrüsenhormonrezeptoren gezeigt werden. Aufgrund dieser Untersuchungen gehen wir davon aus, dass durch eine fettreiche mütterliche Ernährung und Übergewichtigkeit während der Schwangerschaft neben Veränderungen der fetalen Hypophysen-Schilddrüsen-Achse auch feto-maternale Signalwege in der humanen Plazenta verändert werden. Die Plazenta reguliert durch spezielle Mechanismen den Fluss maternaler Hormone zum Fetus welche im Mittelpunkt des Forschungsprojekt stehen werden.Im ersten Schritt werden wir die Menge und Lokalisation von Schilddrüsenhormon-transportern, Bindeproteinen, Rezeptoren und DIO-Genen in der menschlichen Plazenta über- und normalgewichtiger Mütter mit Hilfe von qRT-PCR und Immunhistochemie bestimmen. Im zweiten Schritt werden Zytotrophoblasten aus Plazentagewebe isoliert und die molekulare Antwort der Plazenta auf Schilddrüsenhormone ex vivo untersucht. Hierfür werden Zytotrophoblastenkulturen angelegt, Gen-Expressions-Analysen und ChIP-Sequenzierungen durchgeführt. So werden wir beispielsweise die veränderte Gen-Expression von Zytotrophoblasten durch die Behandlung mit T3 untersuchen können und durch ChIP-Sequenzierung Hinweise darauf erlangen, welche Gene bei übergewichtigen Schwangeren im Gegensatz zu normalgewichtigen Schwangeren aktiviert werden. Abschließend möchten wir Erkenntnisse darüber erlangen, wie sich die Promotor-Besetzung unter T3-Behandlung verändert.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Kjersti Aagaard