Transkriptionelle und epigenetische Mechanismen der Ski-vermittelten Leukämogenese

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Uta-Maria Bauer; Professor Dr. Andreas Neubauer
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung seit 2014
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259778674

Die akute myeloische Leukämie (AML) ist eine heterogene Erkrankung mit schlechter Prognose. Gezielte Therapien können nur bei wenigen AML-Patienten angewendet werden. Daher sind neuartige therapeutische Ansätze dringend erforderlich.Unsere Vorarbeiten zeigten, dass das nukleäre Protein SKI bei AML, insbesondere bei AML mit Monosomie 7, verstärkt exprimiert ist, und dass SKI als Repressor der Retinsäure-induzierten myeloischen Differenzierung wirkt.In der vorangegangenen Förderperiode haben wir epigenetische Veränderungen, die durch eine Überexpression von SKI in AML-Zelllinien sowie in AML-Patientenzellen verursacht wurden, mit unvoreingenommenen und genomweiten Ansätzen charakterisiert. Unsere Ergebnisse deckten eine Doppelfunktion von SKI bei der Genregulation auf, da es sowohl zur Genaktivierung als auch zur Genrepression beiträgt. Darüber hinaus identifizierten wir vielversprechende neue epigenetische Modifikatoren für Therapiestrategien von AML mit erhöhter SKI-Expression. In unserem Verlängerungsantrag möchten wir die folgenden Fragen beantworten:1. Wie übt SKI seine dualen und entgegengesetzten genregulatorischen Funktionen auf mechanistischer Ebene in AML-Zellen aus?2. Beeinflusst Enhancer-assoziiertes SKI die Transkription Enhancer-abhängiger Transkripte (eRNAs) und distante Chromatin-Wechselwirkungen bzw. Chromatinschleifenbildung?3. Ist eine Störung der c-MYB-abhängigen Signalübertragung für die Behandlung von SKI-überexprimierenden AML von Vorteil?Wir versprechen uns von diesen Daten letztendlich die Entwicklung neuartiger Behandlungsansätze bei der AML.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen