Die Rolle zellulärer Senescence in der Knochenregeneration

• Antragsteller: Dr. Björn Fischer-Zirnsak, seit 3/2020; Dr. Sven Geißler
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 249509554

Ein überhöhter Anteil an seneszenten Zellen ist mit Alterung, eingeschränkter Geweberegeneration und einer Verschlechterung der Organfunktion assoziiert. Allerdings fördern seneszente Zellen auch die Lebenszeit in Gesundheit, durch die Verhinderung von malignen Transformationen und die Unterstützung der Regeneration durch die Modulierung inflammatorischer Antworten. Wir könnten bereits zeigen, dass ein Fehlen von seneszenten Zellen die Frakturheilung einschränkt, was ihre Wichtigkeit für eine erfolgreiche Heilung unterstreicht. Die Effekte von seneszenten Zellen auf ihre Umgebung werden teilweise durch sekretierte Faktoren (Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp, SASP) vermittelt. Ähnlich verhält es sich auch mit den Mesenchymalen Vorläuferzellen (MSCs), welche nicht nur direkt (durch Differenzierung) zur Gewebe(neu)bildung beitragen, sondern auch über parakrine Signale den Verlauf regenerative Prozesse modulieren. Durch die Verwendung von MSCs mit induzierter Seneszenz und einem Tiermodell der vorzeitigen Alterung (GorabPrx1), könnten wir zwei Komponenten des SASP identifizieren, welche die Osteogenese beeinflussen: 1.) die Decorin-regulierte Signalübertragung und 2.) den CD73-vermittelte Purine-Stoffwechselweg. In der Folge möchten wir nun herausarbeiten wie beide Signalwege durch zelluläre Seneszenz beeinflusst werden und ihre generelle Rolle in der Differenzierung von MSCs und bei deren immunmodulative Eigenschaften aufklären. Gleichzeitig zu diesen in vitro Experimenten, möchten wir ein humanisiertes Xenotransplantationsmodell verwenden um unsere Erkenntnisse in einer kontrollierten in vivo Situation zu überprüfen. An diese Untersuchungen anschließend wird das vielversprechendste Ziel für eine Verbesserung der Frakturheilung in unserem etablierten Osteotomie Modell getestet. Zusammenfassend wollen wir von der Natur des seneszenten Phänotyps verstehen um therapeutischen Nutzen aus den Anteilen zu ziehen, welche positiv für endogene (Knochen)Regeneration sind, bei gleichzeitiger Überwindung der Aspekte, welche nachteilhaft für Gewebe(neu)bildung sind.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2165: Regeneration im Alter: Die Knochenheilung als Modelsystem zur Charakterisierung der Regeneration unter erschwerten Bedingungen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Uwe Kornak, bis 3/2020