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Projekt
Epigenetische Regulation der Plastizität glatter Muskelzellen im Kontext humaner Gefäßerkrankungen
Antragsteller
Privatdozent Dr. Till Althoff
Fachliche Zuordnung
Kardiologie, Angiologie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2018
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259313274
Im Gegensatz zu Skelettmuskel-Zellen oder Kardiomyozyten sind glatte Muskelzellen nicht terminal differenziert, sondern äußerst plastisch. Diese Fähigkeit zur Dedifferenzierung bzw. Redifferenzierung ist eine Grundvoraussetzung für physiologische vaskuläre Umbauprozesse, die u.a. Gefäßentwicklung und -reparatur sowie die strukturelle Anpassung an veränderte hämodynamische Bedingungen ermöglichen. Allerdings spielt die Plastizität glatter Muskelzellen auch eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von Gefäßerkrankungen. Der Differenzierungsstatus glatter Muskelzellen wird durch die Expression glattmuskulärer Differenzierungsmarker-Gene reflektiert, die überwiegend der Kontrolle des Transkriptionsfaktors Serum Response Factor unterliegen. Wir konnten zuletzt zeigen, dass Gq/11- und G12/13-vermittelte Signalwege die Differenzierung glatter Muskelzellen antagonistisch regulieren, indem sie die Rekrutierung transkriptioneller Co-Faktoren der Myokardin- bzw. der Ternary Complex Factor-Familie durch Serum Response Factor kontrollieren. Allerdings vermögen die genannten Mechanismen die glattmuskel-spezifischen Expressionsmuster in vivo nicht hinreichend zu erklären. So gibt es zunehmend Evidenz für eine Co-Regulation der glattmuskulären Plastizität durch epigenetische Mechanismen im Sinne von Chromatin-Modifikationen. Durch welche Chromatin-modifizierenden Enzyme und intrazellulären Signalwege diese Modifikationen etabliert und reguliert werden ist hingegen kaum untersucht. Darüber hinaus beruhen die zugrunde liegenden Daten, nahezu ausschließlich auf Zellkultur-Versuchen, und der Nachweis, dass diese epigenetischen Mechanismen auch in vivo - insbesondere im Rahmen humaner Gefäßerkrankungen - relevant sind, steht aus. Mit diesem Projekt möchten wir diese Lücken nun schließen und epigenetische Regulationsmechanismen der glattmuskulären Plastizität im Kontext von Atherosklerose und Aneurysmaerkrankungen untersuchen. Hierzu werden wir neben der Anwendung muriner Krankheitsmodelle eine Patientenstudie durchführen und in diesem Rahmen humane Gefäßproben akquirieren und analysieren. Von besonderem Interesse ist dabei die Rolle dysregulierter Chromatin-modifizierender Enzyme als potenzielle pharmakologische Angriffspunkte. Mit Fokus auf G-Protein-vermittelter Signaltransduktion sollen darüber hinaus vorgeschaltete regulatorische Signalwege charakterisiert werden. Übergeordnetes Ziel ist die Translation der Erkenntnisse bis hin zur Validierung pharmakologischer Wirkstoffe in vivo. In Anbetracht des dramatischen Einflusses glattmuskel-spezifischer G-Protein-Defizienzen, nicht nur auf die Plastizität glatter Muskelzellen, sondern insbesondere auf die Progression und Mortalität von Gefäßerkrankungen im Tiermodell, scheint uns die pharmakologische Modulation der glattmuskulären Plastizität ein vielversprechendes therapeutisches Konzept zu sein. Dabei würden sich Chromatin-modifizierende Enzyme prinzipiell sehr gut als pharmakologische Angriffspunkte eignen.
DFG-Verfahren
Sachbeihilfen
