In Richtung eines experimentell gelenkten globalen Verfahrens zur theoretischen Protein-Struktur-Vorhersage

• Antragsteller: Dr. Alexander Kulesza
• Fachliche Zuordnung: Theoretische Chemie: Elektronenstruktur, Dynamik, Simulation ; Biophysik
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259182989

Proteinstruktur-Vorhersage in silico ist der heilige Gral der theoretischen Biochemie. Obwohl Computerleistung heutzutage vielerorts verfügbar ist, wurde dieses Ziel bis jetzt noch immer nicht erreicht. Der limitierende Faktor ist die fehlende Effizienz der statistischen Auswahl von Proteinstrukturen, was durch die unermessliche Zahl der Konformations-Konfigurationen bedingt ist. Daher wird nicht alleinig das Vergrößern der Computerleistung, sondern nur eine Weiterentwicklung der theoretischen Methodologie die Proteinstrukturvorhersage ermöglichen. Es ist das Ziel dieses Projekts einen globalen Ansatz hierfür zu entwickeln, in dem Berechnungen von einem Feedback einzigartiger strukturspezifischer experimenteller Daten profitieren. Die Idee hinter diesem Ansatz ist, die Beprobung des Phasenraumteils zu vermindern, der inkompatibel mit experimentellen Beobachtungen ist, sondern die Simulation vielmehr hin zu ausschlaggebenden Regionen zu lenken. Vorteilhaft an Gasphasen-Experimenten ist ihr Vermögen, intrinsische von äußerlichen Einflüssen der Proteinfaltung zu entflechten. Beispielsweise konnte bereits die Größen- und Form-spezifische Information von Ionenmobilitäts-Spektrometrie (IMS) für eine Einflussnahme des Samplings in Adaptively Biased Molecular Dynamics (ABMD) Simulationen verwendet werden. In diesem Projekt wird hierzu komplementärer experimenteller Input für die Simulationen nutzbar gemacht, der auf Förster Resonantem Energietransfer (FRET) beruht. Hierfür wird die ABMD-Methode angepasst und eine kollektive Koordinate formuliert, die mit dem experimentellen Signal korreliert. Diese Methode wird mit IMS-ABMD zu einem globalen Ansatz kombiniert. Die neue Methode verspricht eine erhöhte Sensitivität bezüglich Abstand und Orientierung einzelner Stellen im Protein; dies verbessert die zuweilen mehrdeutige IMS-Information. Die theoretische Arbeit in dem Projekt wird in engem Austausch mit den Experimentatoren durchgeführt, die die IMS-Messungen vornehmen und ein weltweit einzigartiges Instrument für Gasphasen-Spektroskopie entwickeln. Zusammenfassend vereint das Projekt Theorie und strukturspezifische Gasphasen-Experimente und wird so einen globalen Ansatz für Strukturbiologie bereitstellen, der besonders für die Untersuchung von Krankheiten geeignet ist, die Protein-Fehlfaltung basieren.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Gastgeber: Dr. Philippe Dugourd