Oxidative Proteinfaltung im mitochondrialen Intermembranraum parasitischer Protisten

• Antragsteller: Professor Dr. Marcel Deponte
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 259182840

Der Import der meisten Proteine des mitochondrialen Intermembranraums von Hefe und Mensch erfolgt mittels oxidativer Proteinfaltung. Dabei werden Cysteinreste der aus dem Zytosol zu importierenden Substrate von dem mitochondrialen Adapterenzym Mia40 erkannt und zu Disulfidbrücken oxidiert. Dies führt zu einer stabilen Faltung und Arretierung der Substratproteine im Intermembranraum. Reduziertes Mia40 überträgt daraufhin die Reduktionsäquivalente der Substrate auf das Relais-Enzym Erv1/ALR, welches die Elektronen über Cytochrom c in die Atmungskette einspeist. Die oxidative Proteinfaltung im mitochondrialen Intermembranraum ist ein überlebenswichtiger Prozess, und die für Mia40 sowie Erv1/ALR kodierenden Gene sind essentiell. Entsprechend überraschend ist, dass in den Genomen vieler Protisten - davon einige der medizinisch und ökonomisch relevantesten Parasiten - kein Mia40-Homolog identifiziert werden kann. Des Weiteren weichen Aufbau und Enzymmechanismus (sowie anscheinend der Import) von Erv-Homologen parasitischer Protisten deutlich von Erv1/ALR aus Hefe und Mensch ab. D.h. die oxidative Proteinfaltung parasitischer Protisten unterscheidet sich grundlegend von der des Menschen. Dabei ist bisher allerdings völlig unklar, welches Protein die Funktion von Mia40 ersetzt, bzw. wie die oxidative Proteinfaltung in parasitischen Protisten genau abläuft. Ziel des vorliegenden Projekts ist die vergleichende Identifizierung des postulierten Mia40-Ersatzes im Modellparasiten Leishmania tarentolae und dem wichtigsten Malariaparasiten des Menschen Plasmodium falciparum. Einerseits sollen somit grundlegende Erkenntnisse der oxidativen Proteinfaltung wichtiger Pathogene gewonnen werden. Andererseits sollen die ermittelten Unterschiede und Gemeinsamkeiten einen Einblick sowohl bezüglich der Vielfalt als auch der konservierten mechanistischen Prinzipien dieses essentiellen Prozesses in Eukaryoten liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen