Molekulare Charakterisierung und funktionelle Analysen neuer ARCI-Gene, die an der Differenzierung der menschlichen Epidermis beteiligt sind

• Antragstellerin: Professorin Dr. Judith Fischer, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258607292

Ziel dieses Projektes ist es, neue mutierte Gene, die spezifische Barrieredefekte der Haut verursachen (autosomal rezessive kongenitale Ichthyosen ARCI) zu identifizieren, und zu zeigen, wie deren Geneprodukte funktionieren und wie diese innerhalb der epidermalen Lipid- Stoffwechselwege interagieren. Neueste Fortschritte in der Genetik von ARCI haben die Wichtigkeit von genetisch basierten Strategien für die Aufdeckung epidermaler Lipid-Stoffwechselwege aufgezeigt. Zeitgleich dazu konnten mittels biochemischer Studien wichtige funktionelle Aspekte dieser neuen Erkenntnisse aufgeklärt werden. Bislang stellte die positionelle Klonierung, insbesondere die Homozygotie-Kartierung in großen blutsverwandten Familien, eine effiziente Strategie dar, um Zusammenhänge zwischen Genmutationen und den verschiedenen genetischen Ichthyoseformen herzustellen. In den letzten Jahren wurden zudem modernste DNA-Sequenzierungs-Technologien weiterentwickelt, weswegen schnelle und relativ kostengünstige Analysen des gesamten Exoms bzw. des gesamten Genoms möglich wurden, auch in genetisch weniger informativen Familien. In unserem Projekt möchten wir diese neuen Technologien, in Kombination von Genotypisierungs- und Next-Generation-Sequenzierungs (NGS)-methoden, auf die verbleibenden, noch nicht genetisch charakterisierten Patienten unserer Kohorte anwenden. Um neue mutierte ARCI Gene zu identifizieren, deren Funktion und deren Interaktionen innerhalb der epidermalen Stoffwechselwege zu bestimmen, werden wir: 1. Genetische Analysen durchführen an einer großen Kohorte von ARCI Patienten und Familien mit modernen Genotypisierungs- und Sequenzierungsmethoden. 2. Die entsprechenden Genprodukte und deren Funktion innerhalb der epidermalen Lipid Pathways untersuchen. Um diese Ziele zu erreichen werden wir unter anderem mit Experten auf dem Gebiet der Lipidbiologie der Haut zusammenarbeiten, die die neuen ARCI-Gene biochemisch eingehend charakterisieren werden. Die Ergebnisse dieses Projekts wird das Verständnis der Rolle der ARCI-Gene in der Hautbarriere vorantreiben, und wird neue Strategien und Moleküle für die Therapie von Hauterkrankungen offenbaren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen