Identifizierung von an der Biologie atypischer teratoider/rhabdoider Tumoren (AT/RT) beteiligten und einer Behandlung zugänglichen Signalwegen von prognostischer Relevanz.

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Hasselblatt
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258565917

Atypische teratoide/rhabdoide Tumoren (AT/RT) sind bösartige Hirntumoren, die vor allem bei Kleinkindern auftreten. Trotz aggressiver Behandlungskonzepte bleibt die Prognose von AT/RT ungünstig. Genetische Veränderungen, die zu einem Funktionsverlust der Gene SMARCB1 oder SMARCA4 führen, sind für AT/RT charakteristisch. Diese Gene sind Komponenten des evolutionär konservierten ATP-abhängigen SWI/SNF Chromatin-Remodeling-Komplexes, der eine Schlüsselrolle für die epigenetische Regulation von Zellproliferation und differenzierung spielt. Über Signalwege, die die onkogene Wirkung eines SMARCB1- oder SMARCA4-Verlustes vermitteln und einer Behandlung zugänglich sein könnten, ist bislang jedoch wenig bekannt. Wir gehen davon aus, dass eine Aufklärung nachgeschalteter Signalwege entscheidend für ein besseres Verständnis der molekularen Pathogenese von AT/RT ist. Bei der Mehrzahl der AT/RT liegt ein Verlust der SMARCB1-Funktion vor. Basierend auf unseren Vorarbeiten in einem Fliegenmodell der SMARCB1-Defizienz werden wir darum zunächst die Bedeutung dort identifizierter Kandidatengene für die Biologie von AT/RT näher untersuchen. Wir wollen insbesondere wissen, warum die Funktion der Gene kibra, expanded und merlin essentiell für den mit einem Knockdown von snr1, dem Homolog von SMARCB1, assoziierten Phänotyp ist. Hierzu werden wir beteiligte Signalwege in Drosophila melanogaster mittels Reporter-Assays und Genexpressionsprofilen identifizieren und deren Bedeutung in humanen SMARCB1-defizienten Tumorzelllinien überprüfen.Bei einem Teil der AT/RT ist die SMARCB1-Funktion jedoch erhalten, während genetische Veränderungen zu einer SMARCA4-Defizienz führen. Wir werden darum auch für SMARCA4-defiziente AT/RT bedeutsame Signalwege identifizieren. Hierzu werden wir unter Verwendung von Fliegen mit einem Knockdown von brm, dem Homolog von SMARCA4, ein Fliegenmodell der SMARCA4-Defizienz etablieren. Unter Verwendung eines Modifier Screens und Einkreuzen von über 1000 Fliegenstämmen mit Expression verschiedener siRNA-Konstrukte, werden wir diejenigen Gene und Signalwege identifizieren, die funktionell am brm Knockdown assoziierten Phänotyp beteiligt sind. Deren funktionelle Bedeutung wird in humanen SMARCA4-defizienten Tumorzelllinien bestätigt, indem die Auswirkung eines siRNA Knockdown sowie einer pharmakologischen Inhibition identifizierter Gene bzw. Signalwege auf Proliferation und Migration der Tumorzellen untersucht wird.Nach Überprüfung der Rolle oben identifizierter Signalwege im Maus-Xenograft-Modell und deren Expression in AT/RT-Proben des Europäischen Rhabdoidtumor-Registers EU-RHAB können wir neue Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Behandlung zur Verfügung stellen. Langfristiges Ziel ist es, so die Voraussetzungen für eine bessere Behandlung von Kindern mit AT/RT zu schaffen. Möglicherweise können die Ergebnisse aber auch zu einer besseren Behandlung von anderen Tumoren mit genetischen Veränderungen von SMARCB1 oder SMARCA4 beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Beteiligte Person: Professor Dr. Michael Frühwald, Ph.D.