Die Rolle von sekretiertem APP bei der Modulation des Akt Signalwegs und der Neuroprotektion

• Antragsteller: Professor Dr. Donat Kögel
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258499424

Die physiologischen Funktionen des Amyloid Precursor Proteins und seiner diversen Spaltprodukte sind momentan nur unzureichend verstanden. Allerdings mehren sich Hinweise darauf, dass der Verlust dieser Funktionen der verminderten neuronalen Plastizität und synaptischen Aktivität, sowie der erhöhten Stress-Sensitivität von Neuronen während der Hirnalterung zugrunde liegen könnte. Vorherige Studien unserer Arbeitsgruppe legen nahe, dass sAPPalpha, welches durch Prozessierung von APP durch alpha-Sekretase entlang des sekretorischen Pathways gebildet wird, durch die Modulation der Genexpression und durch Antagoniserung von neurotoxischen Stresskonditionen potente neuroprotektive Effekte entfaltet. In unseren jüngsten, nicht publizierten Arbeiten konnten wir außerdem zeigen, dass sAPPalpha als zentraler Aktivator des Akt Survival-Signalweges fungiert und dass hierzu APP, nicht jedoch APLP1 oder APLP2 als spezifischer Rezeptor oder Co-Rezeptor für die sAPPalpha-vermittelte Neuroprotektion benötigt wird. Diese spannenden neuen Befunde stellen eine solide Grundlage für die detaillierte molekulare Analyse der sAPPalpha-vermittelten Neuroprotektion im Rahmen des beantragten Projekts dar. Hierbei werden wir uns insbesondere auf die funktionellen APP-Domänen und putativen Ko-Rezeptoren, die für das sAPPalpha-vermittelte neuronale Zellüberleben notwendig sind, und auf die für die Neuroprotektion relevanten zellulären Zielmoleküle von sAPPalpha fokussieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen