Synthese, biologische Testung und Struktur-Wirkungs-Beziehungen von Inhibitoren der Lipid A Biosynthese

• Antragsteller: Professor Dr. Ralph Holl
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 258378720

Aufgrund der zunehmenden Anzahl an multiresistenten Keimen werden dringend Antibiotika mit neuartigen Wirkungsmechanismen benötigt. Die Hemmung der Biosynthese von Lipid A stellt einen Ansatzpunkt für die Entwicklung von Antibiotika dar, die gegen gramnegative Bakterien gerichtet sind. Das Enzym LpxC katalysiert einen entscheidenden Stritt der Lipid A-Biosynthese und konnte als Target für die antimikrobielle Therapie validiert werden. Ausgehend von den von uns hergestellten LpxC-Inhibitoren sollen offenkettige sowie konformativ fixierte Benzyloxyessigsäure-Derivate mit erhöhter inhibitorischer Aktivität gegenüber LpxC, optimierter antibiotischer Wirksamkeit und verbesserter metabolischer Stabilität entwickelt werden. Unterstützt durch Docking-Studien sollen dazu die drei Strukturelemente dieser Verbindungen - die Zink-bindende Gruppe, der zentrale Etherbaustein und die lipophile Seitenkette - unabhängig voneinander variiert und die resultierenden Verbindungen auf ihre antibiotische Wirksamkeit überprüft werden. Beziehungen zwischen der Struktur (einschließlich der Stereochemie) und der inhibitorischen Aktivität gegenüber LpxC sollen herausgearbeitet werden.Da im LpxC-Enzym-Assay zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der Verbindungen das teure natürliche Substrat des Enzyms eingesetzt wird, soll ausgehend von der Struktur der im Projekt optimierten Inhibitoren ein künstliches Substrat entwickelt und für den Einsatz im Enzym-Assay optimiert werden. Die Gewinnung von E. coli-LpxC sowie des Enzyms anderer gramnegativer Bakterienarten soll mit Hilfe des Autodisplay-Verfahrens vereinfacht werden.Um die Synthese von Lipid A noch effektiver hemmen zu können, sollen Wirkstoffe entwickelt werden, die LpxA, ein weiteres Enzym der Biosynthese, inhibieren. Dazu sollen u.a. durch virtuelles Screening und durch Synthese von Peptidomimetika neuartige Inhibitoren dieses Enzyms gefunden werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen