Die Rolle von Mastzellen in der Tumorentstehung und im Tumorwachstum

• Antragstellerin: Professorin Dr. Karin Hartmann
• Subject Area: Dermatologie
• Term: from 2014 to 2017
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 256860443

Mastzellen finden sich vermehrt in vielen soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien. Die Zahl der Mastzellen korreliert oft mit dem Tumorstadium und der Prognose, was darauf hinweist, dass Mastzellen eine Tumor-fördernde Funktion ausüben. Im Gegensatz zu anderen Immunzellen der Tumorumgebung wird die genaue Funktion der Mastzellen in der Tumorbiologie jedoch noch kontrovers diskutiert und zugrunde liegende Mechanismen sind weitgehend unbekannt. Für eine weitergehende Charakterisierung der Rolle von Mastzellen im Tumormikromilieu fehlten bisher die passenden Mausmodelle. Ein von uns entwickeltes Mausmodell erlaubt jetzt erstmals, Gene mastzellspezifisch zu inaktivieren und ermöglicht damit die detaillierte Aufklärung spezifischer Mastzellfunktionen in der Tumorbiologie.In unseren Vorarbeiten haben wir neue transgene Mausmodelle entwickelt, die eine induzierbare oder konstitutive Defizienz von Bindegewebsmastzellen aufweisen. In diesen Modellen wurde bereits das Wachstum subkutan injizierter Tumore untersucht. Wir beobachteten, dass das Wachstum der Tumore in mastzell-defizienten Tieren signifikant erniedrigt ist. Außerdem konnten wir zeigen, dass die Zahl der Mastzellen mit der Dichte der Gefäße korreliert. Entsprechend war auch das Tumorwachstum in mastzellspezifischen VEGF-Knockout-Mäusen reduziert. In vitro induzierte Überstand von kultivierten Mastzellen die Proliferation und Zytokinproduktion von Tumorzellen.Das aktuelle Projekt zielt auf eine genauere Aufklärung der Rolle von Mastzellen in der Entstehung, im Wachstum und der Ausbreitung von Tumoren anhand verschiedener transgener Tumormodelle. Ausgehend von der Hypothese, dass Mastzellen je nach Tumorstadium entweder eine Tumor-fördernde Funktion oder eine Tumor-hemmende Funktion wahrnehmen können, sollen die Mechanismen, die zu dieser Polarisierung im Tumormikromilieu führen, mittels Durchflusszytometrie und mRNA-Transkriptomanalyse sowie durch einen transgenen Ansatz aufgeklärt werden. Weiterhin planen wir, die Rolle von Mastzellen in der Tumorangiogenese genauer zu beleuchten. Hier soll speziell der Beitrag von VEGF aus Mastzellen und aus Tumorzellen unterschieden werden. Zudem werden wir die Interaktion von Mastzellen mit anderen Immunzellen des Tumorstroma untersuchen; zum einen durch Bestimmung der Immunzellkomposition in mastzelldefizienten Mäusen und zum anderen durch Analyse mastzellspezifischer Knockouts für Oberflächenrezeptoren.

• DFG Programme: Sachbeihilfen