Herstellung von Nanopartikel-basierten inhalativen Antibiotika zur Behandlung von Mukoviszidose-assoziierten Biofilmen und Infektionen und in vivo Studien im Rattenmodell.

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Dagmar Fischer; Dr. Meike Müller; Professor Dr. Mathias W. Pletz
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Pneumologie,Thoraxchirurgie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 256755002

In der ersten Periode entwickelten und optimierten wir durch systematische Variation des Herstellungsprozesses unterschiedliche mikro- und nanopartikuläre Formulierungen von Polyesterpolymeren, bei denen verschiedene Antibiotika mit anti-pseudomonaler Aktivität stabil und effizient verkapselt wurden. Die Partikel wurden hinsichtlich ihrer physikochemischen Eigenschaften charakterisiert und deren lagerfähig optimiert. In in vitro-Untersuchungen konnten wir zeigen, dass nicht-verkapseltes Tobramycin keine Aktivität gegen die Biofilme von Pseudomonas aeruginosa und Burkholderia cepacia aufweist. Im Gegensatz dazu stellte die Nanopartikelverkapselung die Aktivität von Tobramycin gegen diese Biofilme wieder her, wobei die Wirksamkeit des PEG-PLGA-verkapselten Tobramycins um das 1000fache höher war im Vergleich zu den freien Tobramycin oder Gemisch beider Komponenten; wobei die effektive Konzentration des verkapselten Tobramycins sogar unterhalb der i.v. aplizierten Tobramycin-Konzentrationen lag. Darüber hinaus könnten Biofilme von B. cepacia, die intrinsisch resistent gegenüber Tobramycin sind, wirksam eliminiert werden. Beide Beispiele zeigen eine verbesserte Wirksamkeit der PEG-PLGA-Partikel in vitro.Das vorgeschlagene Projekt zielt darauf ab, die Ergebnisse der ersten Förderperiode auf ein Rattenmodell (chronisches Pseudomonas aeruginosa Lungeninfektionsmodell) zu übertragen, um die Sicherheit und Wirksamkeit von inhaliertem Nanopartikel-verkapselten Tobramycin in vivo zu untersuchen. Die Ziele sind (i) die Aufklärung des zugrunde liegenden Mechanismus der verbesserten Wirkung von verkapseltem Tobramycin, ii) die Formulierung der für die Inhalation anwendbaren Mikro- und Nanopartikel und die Bestätigung einer ausreichenden pulmonalen Anreicherung des Arzneimittels, (iii) die Charakterisierung von Safety-Profilen in vivo und (iv) den Proof-of-Concept der antimikrobiellen Überlegenheit der inhalativen Tobramycin-verkapselten Formulierung im Vergleich zu dem reinen inhalierten Tobramycin.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen