Rolle des NLRP3-Inflammasoms und des ER-Stress bei der Progression der NAFLE.

• Antragsteller: Professor Dr. Ali Canbay, seit 4/2017
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 255344367

Die nicht alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLE) ist aktuell die häufigste chronische Lebererkrankung mit einer Prävalenz von bis zu 35% in den USA und Westeuropa. Das Spektrum der NAFLE reicht von der simplen Fettleber bis hin zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH). Letztere bedingt ein erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Zirrhose oder eines Leberzellkrebs. Mit steigender Prävalenz der Adipositas ist zu erwarten, dass auch die Erkrankungshäufigkeit der NAFLE und insbesondere der NASH in den nächsten Jahren zunehmen. Die genauen Mechanismen, welche die Progression von einer simplen Steatose oder NAFL zu einer NASH auslösen, sind bislang unbekannt. Der Antragsteller konnte in mehreren Studien anhand der Zelltod-Serummarker M30 und M65 zeigen, dass die Progression von NAFL zu NASH im Zusammenhang mit erhöhtem Zelluntergang im Lebergewebe steht. Dieser Leberzelluntergang und die daraus resultierende Gewebe-Inflammation könnten mit der erhöhten Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms und mit erhöhtem ER Stress zusammenhängen. Vorläufige Daten weisen auf eine erhöhte Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms und assoziierter Gene bei NASH Patienten verglichen mit NAFL hin. Ziel des beantragten Projektes ist, die Rolle des NLRP3 Inflammasoms und von erhöhtem ER-Stress bei der Progression der NAFLE zur NASH und zur Leberfibrose zu charakterisieren. Dabei sollen die beteiligten Mechanismen identifiziert werden. Zu diesem Zweck werden sowohl Untersuchungen an verschiedenen primären, murinen und humanen Zellen in vitro (Kupffer Zellen und hepatische Sternzellen), als auch an einem murinen in vivo NASH Modell und an Leber-Biopsien von NAFLE Patienten durchgeführt. Im in vivo Modell und von Patienten werden zudem Stuhlproben gesammelt, um die Artenzusammensetzung und vielfalt der Darmflora (Mikrobiom) zu bestimmen. Konkret wird untersucht, ob die Aktivierung des NLRP3 Inflammasoms und erhöhter ER Stress zur pro-fibrotischen Aktivierung und Transformation von Kupffer- und hepatischen Sternzellen führt und welche Rolle verschiedene Zelltodarten (Apoptose, Pyroptose, Necroptose) bei der NAFLE-Progression spielen. Weiterhin wird die Wirkung eines veränderten Mikrobioms auf Inflammasom Aktivierung bzw. ER Stress analysiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Hideo A. Baba; Professor Dr. Jan Buer; Professor Dr. Ariel E. Feldstein
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Guido G.H. Gerken, von 1/2017 bis 4/2017