Die Rolle der miR-26 Familie bei der Neurogenese

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Matthias Becker, seit 10/2019; Professor Dr. Utz Fischer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Entwicklungsneurobiologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 255064092

Ein kritischer Schritt bei der Differenzierung von neuralen Stammzellen (NSCs) zu Neuronen ist die koordinierte Einleitung eines Neuron-spezifischen Genexpressions-Programms. Die Neurogenese wird durch den repressor element silencing transcription factor (REST) gesteuert, der die Expression neuronaler Gene in NSCs verhindert. Kritische Effektorproteine dieses Komplexes sind kleine Phosphatasen, die Ctdsps. Sie dephosphorylieren die C-terminale Domäne der RNA-Polymerase II und reduzieren damit deren Aktivität auf Zielgenen. Die sukzessive Inaktivierung von REST während der Entwicklung führt zur Induktion des Neuron-spezifischen Genexpressionsprogramms, das letztlich die Neurogenese einleitet. Die räumliche und zeitliche Kontrolle des REST-Faktors Ctdsp ist daher ein kritischer Schritt bei der neuronalen Differenzierung. Unsere Arbeiten im Zebrafisch zeigten, dass die Ctdsp2 codierende mRNA durch die microRNA (miR)-26b reprimiert wird. Dies führt zu eine verminderten REST-Aktivität und der Einleitung der Neurogenese. Interessanterweise ist miR-26b in einem Intron einer Ctdsp-codierenden prä-mRNA lokalisiert und damit Grundlage für eine intrinsische negative Rückkopplungsschleife. Weiterhin konnten wir zeigen, dass diese Rückkopplungsschleife in NSCs aufgrund einer Blockierung der Prozessierung der miR-26b inaktiv ist, aber im Laufe der Neurogenese aktiviert wird. Ferner haben wir postuliert, dass ein trans-agierender Faktor die Prozessierung nicht nur miR-26b sondern auch aller anderen Mitglieder dieser miR-Familie in neuronalen Vorläuferzellen (NPCs) verhindert. In der bevorstehenden Förderperiode ist vorgesehen, die molekulare Funktion von miR-Bindungsfaktoren bei der regulierten Prozessierung der miR-26 Familie zu charakterisieren und zu bestimmen, wie sie auf das Genexpressions- und Differenzierungsprogramm wirken, das letztlich zur Bildung von Neuronen führt.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1738: Neue Funktionen von nicht kodierenden Ribonukleinsäuren während der Entwicklung, Plastizität und Erkrankung des Nervensystems
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Albrecht M. Müller, bis 10/2019 (†)