Heterogenität von NG2-Gliazellen: Ihre Rolle und Implikation im erwachsenen Gehirn

• Antragstellerin: Professorin Dr. Leda Dimou
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 255015192

Ein wichtiger Glia-Zelltyp im ZNS sind die Oligodendrozyten, die das Myelin bilden, das für die schnelle, saltatorische Erregungsleitung verantwortlich ist. Bisher hat man gedacht, dass die Myeliniserung nur während der Entwicklung stattfindet. Interessanterweise konnten vor kurzem die Vorläuferzellen, die während der Entwicklung die reifen Oligodendrozyten generieren, auch im erwachsenen ZNS gefunden werden. Diese Zellen, die im erwachsenen Alter NG2-Gliazellen heißen (da sie das Proteoglykan NG2 exprimieren), sind die einzigen proliferierenden Zellen außerhalb der neurogenen Nischen. Allerdings ist, obwohl sie in sehr hoher Zahl vorkommen, deren Funktion und Potential im erwachsenen Gehirn noch weitgehend unbekannt. Neben anderen Funktionen, wurde schon gezeigt, dass NG2-Gliazellen in einer regionsabhängigen Weise in reifen Oligodendrozyten differenzieren können. Mittels Transplantationsexperimenten konnten wir kürzlich zeigen, dass der regionale Unterschied in das Differenzierungspotential von NG2-Gliazellen auf intrinsische Unterschiede zurückzuführen ist. Diese Ergebnisse deuten auf eine heterogene Population hin. Wir konnten außerdem vor kurzem in einer neu generierten BAC-transgene Mauslinie -der GPR17-iCreERT2 Maus- zeigen, dass die GPR17+ Zellen eine Subpopulation von NG2-Gliazellen darstellen. Diese Zellen können im Gegensatz zu den GPR17- Zellen, auch innerhalb von drei Monaten nach Rekombination, nicht zu reifen Oligodendrozyten differenzieren. Die Frage der Heterogenität von NG2-Gliazellen ist von Interesse, insbesondere vor dem Hintergrund, dass nach Verletzung oder Demyelinisierungs-krankheiten die Remyelinisierung nicht ausreichend ist. Hier wollen wir die Heterogenität von NG2-Gliazellen verstehen und die Mechanismen aufklären, die der Heterogenität zugrunde liegen, und das auf 2 Ebenen: a/ die intra-regionale Heterogenität: Unterschiede von NG2-Gliazellen in unterschiedlichen Regionen und b/ die inter-regionale Heterogenität: Unterschiede zwischen GPR17+ und GPR17- NG2-Gliazellen im zerebralen Cortex. Wir wollen hiermit Kandidatengene und Signaltransduktionswege identifizieren, die zu einer verstärkten Differenzierung von NG2-Gliazelen führen aber auch Einblicke in biochemische und zellbiologische Prozesse von NG2-Gliazellen bekommen. Um diese Zielsetzungen zu erreichen, wollen wir folgende Fragen beantworten: i/ was sind die regionale Unterschiede von NG2-Gliazellen und was ist deren Rolle in deren Differenzierungsverhalten? und ii/ Was ist das Potential und die Rolle von GPR17+ Zellen im Vergleich zu der gesamten NG2-Gliazellpopulation? Mit der Beantwortung dieser Fragen werden wir Schlüssel-Kandidaten identifizieren, die eine wesentliche Rolle in der Proliferation und Differenzierung von NG2-Gliazellen spielen. Diese Kandidaten könnten verwendet werden, um neue therapeutische Strategien zu entwickeln, die zu einer verbesserten Remyelinisierung in neurodegenerativen und demyelinisierenden Krankheiten führen können.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1757: Funktionelle Spezialisierung von Gliazellen als kritische Determinanten der Hirnaktivität