TLR-abhängige Bildung mehrkerniger Riesenzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Philipp Henneke
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 254895677

Im Rahmen von mykobakteriellen Infektionen entstehen in einem streng regulierten Prozess aus Makrophagen multinukleäre Riesenzellen (MGCs) in Granulomen. In den ersten drei Jahren der DFG-Förderung konnten wir zeigen, dass Toll-like-Receptor-2-Aktivierung durch Zellteilungsmodifikationen und Mitosedefekte polyploide MGC induziert. Dem zugrunde liegen Replikationsstress und eine DNA-Schaden-Antwort, die vor allem durch Stickstoffmonoxyd (NO) verursacht wird. Weiterhin vermindert NO die p53-Funktion. Mykobakterien scheinen somit paradox von antimikrobieller zellulärer Aktivität zu profitieren, da die induzierten MGC für Bakterien relativ permissiv sind. In den kommenden drei Jahren sollen die Differenzierungsmechanismen für MGC weiter aufgeklärt werden, da diese rationale therapeutische Ziele bilden. Unsere zentrale Hypothese ist, dass common monocyte progenitors (cMoPs) dedizierte MGC-Vorläufer sind. Parallel zum Auswandern aus dem Knochenmark und der Rekrutierung zum Infektionsort nehmen cMoPs einen neuen Phänotyp an, den die Expression von typischen Monozyten-Markern und ein hohes Potential zur MGC-Bildung kennzeichnen. Der myeloide Transkriptionsfaktor IRF8 ist essentiell für die antimikrobielle MGC-Funktion. Die spezifischen Ziele sind a) die Aufschlüsselung des Transkriptions-Programms bei der Bildung und Funktion von MGC, die aus cMoPs entstehen, b) die Analyse der qualitativen Rolle von IRF8 in der Entwicklung von Gewebs-Makrophagen, und c) die Analyse des Immunmetabolismus in MGC. Wir erwarten, dass die Aufklärung der zellulären und transkriptionellen Voraussetzungen der MGC-Bildung, inklusive der IRF8-Defizienz als Modellimmundefizienz für mykobakterielle Infektionen, neue Strategien zur Stärkung der mykobakteriellen Immunität offenlegen wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen