Bisheriger Titel: Genetische Grundlagen der Autoimmunpankreatitis: Weiterentwickelter Titel: Experimentelle Studien zu Map3k7 und Bach2 als Risikogenen der Autoimmunpankreatitis

• Antragsteller: Professor Dr. Robert Jaster; Professor Dr. Ralf Joachim Ludwig
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 253137138

Gegenstand des Projekts sind experimentelle Studien zur autoimmunen Pankreatitis (AIP), einer seltenen, aber klinisch wichtigen Sonderform der chronischen Pankreatitis. In einer ersten Förderperiode des Projekts bis 2018 gelang es den Antragstellern, an einem Mausmodell der AIP sowie an Proben von AIP-Patienten potenzielle Risikogene der Erkrankung zu identifizieren. Die Ergebnisse der Arbeiten wurden bei der Begutachtung des Fortsetzungsvorhabens zwar gewürdigt, der Antrag selbst gelangte aber nicht zur Förderung. Zwischenzeitlich ist es uns jedoch gelungen, weitere erhebliche Fortschritte zu erzielen, die ihren Niederschlag in der Kartierung zweier zuvor unbekannter Risikogene der experimentellen AIP und zusätzlichen Publikationen gefunden haben. Die beiden Gene, Bach2 (BTB domain and CNC homolog 2) und Map3k7 (Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7), kodieren für eine intrazelluläre Proteinkinase und einen Transkriptionsrepressor mit zentralen Rollen in der Immunhomöostase und vielfältigen Bezügen zu Autoimmunprozessen. Wir gehen dabei davon aus, dass beide Gene unabhängig voneinander jeweils einen eigenen Beitrag zum Erkrankungsrisiko leisten können. Bach2 und Map3k7 sollen nunmehr funktionell im Kontext der AIP näher untersucht werden. Hierzu ist der Einsatz von Bach2-defizienten Mäusen auf dem AIP-suszeptiblen C57BL/6 Hintergrund vorgesehen. Es soll die Arbeitshypothese überprüft werden, dass Bach2-Defizienz die murine AIP verstärkt, weil es zu einer vermehrten Infiltration des Pankreasgewebes mit autoreaktiven T-Zellen sowie auch einer vermehrten Produktion von Autoantikörpern durch aktivierte B-Zellen kommt. Wichtige Zielgene von Bach2 haben sich in anderen Studien als durch den Janus-Kinase-Inhibitor Tofacitinib hemmbar erwiesen, dessen therapeutische Wirksamkeit bei der experimentellen AIP ebenfalls evaluiert werden soll. Hierzu steht zusätzliche der Mausstamm MRL/MpJ zur Verfügung, der bereits in frühem Lebensalter und spontan eine AIP entwickelt. Ergänzt werden die Arbeiten durch Studien an Immunzellen aus AIP-kranken Mäusen und Kontrolltieren. Im Falle von Map3k7 postulieren wir eine positive Korrelation zwischen Expression/Aktivität und Ausprägung der AIP. Auch diese Hypothese soll durch eine Kombination aus molekularen, zellbiologischen und tierexperimentellen Studien getestet werden. Dabei wird auch die therapeutische Wirkung des spezifischen Inhibitors Takinib adressiert. Das Projekt soll mit der beantragten Förderperiode zum Abschluss kommen und neben pathomechanistischen Erkenntnissen auch neue Ansatzpunkte für Diagnostik und Therapie der AIP liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen