Role of microRNA-26b in the development of Hepatitis C Virus associated diffuse large B-cell lymphomas
Hematology, Oncology
Cell Biology
Final Report Abstract
Patienten mit einer Hepatitis-C-Infektion (Hepatitis-C-Virus, HCV) haben ein erhöhtes Risiko an Lymphomen zu erkranken und eine alleinige antivirale Therapie führt regelhaft zur Lymphomregression. In HCV-positiven Lymphomen, verglichen mit gesunden B-Zellen, wurde wiederholt eine erniedrigte Expression der tumorsuppressiven mikro-RNA-26b (miR-26b) nachgewiesen. Der Pathomechanismus hierfür ist jedoch bisher ungeklärt. Die miR-26b-Expression in primären DLBCL-Geweben und -Kulturzellen wurde mittels q-RT-PCR quantifiziert. DLBCL-Zellen mit nativ niedriger miR-26b-Expression wurden lentiviral transduziert, sodass Kohorten unterschiedlich hoher miRNA-Expression entstanden. Die Zellproliferation dieser Kohorten wurde in vitro und in vivo in einem NOD-SCID-Mausmodell verglichen. Primäres HCV-positives DLBCL-Gewebe wies eine signifikant verminderte miR-26b-Expression im Vergleich zu Tonsillengewebe (p=0,01) und HCV-negativem DLBCL- Gewebe (p<0,001) auf. Zudem ist die miR-26b-Expression in nativen DLBCL-Zelllinien stark herunterreguliert. Nach der erfolgreichen Transduktion von DLBCL-Zellen der Zelllinien U2932 und Karpas-422 lagen Zellkohorten unterschiedlich hoher miR-26b-Expression vor. In den in vitro- und in vivo-Versuchen war eine Erhöhung der miR-26b-Expression mit einer Verlangsamung der Zellproliferation assoziiert. Im Verlauf wurde jedoch in allen untersuchten Zellen eine zunehmende Normalisierung der zuvor erniedrigten miR-26b-Spiegel beobachtet. Die tumorsuppressive miR-26b ist in HCV-positivem DLBCL-Gewebe spezifisch erniedrigt. Eine Rekonstitution der miRNA-Expression in DLBCL-Zellen führt zur Proliferationshemmung in vitro und in vivo. Somit könnte miR-26b ein Vermittler der HCV-assoziierten Lymphomentstehung sein und potentiell ein Angriffspunkt für die Diagnostik und Therapie von Patienten mit HCV-assoziierten Lymphomen darstellen. Allerdings impliziert eine therapeutische Anwendung von miR-26b im hier bearbeiteten Setting die Anwendung von gentherapeutischen Verfahren, bei denen aktuell die praktische Anwendbarkeit durch Nebenwirkungen und ethische Bedenken eingeschränkt ist. Ferner könnte die Analyse der miR-26b-Expression aus dem Blut von HCV-positiven Patienten vielversprechend sein, um eine diagnostische Anwendung praktikabel zu machen.
Publications
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