Rolle von microRNA-26b in der Entstehung von Hepatitis C Virus assoziierten diffus großzelligen Lymphomen
Hämatologie, Onkologie
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Patienten mit einer Hepatitis-C-Infektion (Hepatitis-C-Virus, HCV) haben ein erhöhtes Risiko an Lymphomen zu erkranken und eine alleinige antivirale Therapie führt regelhaft zur Lymphomregression. In HCV-positiven Lymphomen, verglichen mit gesunden B-Zellen, wurde wiederholt eine erniedrigte Expression der tumorsuppressiven mikro-RNA-26b (miR-26b) nachgewiesen. Der Pathomechanismus hierfür ist jedoch bisher ungeklärt. Die miR-26b-Expression in primären DLBCL-Geweben und -Kulturzellen wurde mittels q-RT-PCR quantifiziert. DLBCL-Zellen mit nativ niedriger miR-26b-Expression wurden lentiviral transduziert, sodass Kohorten unterschiedlich hoher miRNA-Expression entstanden. Die Zellproliferation dieser Kohorten wurde in vitro und in vivo in einem NOD-SCID-Mausmodell verglichen. Primäres HCV-positives DLBCL-Gewebe wies eine signifikant verminderte miR-26b-Expression im Vergleich zu Tonsillengewebe (p=0,01) und HCV-negativem DLBCL- Gewebe (p<0,001) auf. Zudem ist die miR-26b-Expression in nativen DLBCL-Zelllinien stark herunterreguliert. Nach der erfolgreichen Transduktion von DLBCL-Zellen der Zelllinien U2932 und Karpas-422 lagen Zellkohorten unterschiedlich hoher miR-26b-Expression vor. In den in vitro- und in vivo-Versuchen war eine Erhöhung der miR-26b-Expression mit einer Verlangsamung der Zellproliferation assoziiert. Im Verlauf wurde jedoch in allen untersuchten Zellen eine zunehmende Normalisierung der zuvor erniedrigten miR-26b-Spiegel beobachtet. Die tumorsuppressive miR-26b ist in HCV-positivem DLBCL-Gewebe spezifisch erniedrigt. Eine Rekonstitution der miRNA-Expression in DLBCL-Zellen führt zur Proliferationshemmung in vitro und in vivo. Somit könnte miR-26b ein Vermittler der HCV-assoziierten Lymphomentstehung sein und potentiell ein Angriffspunkt für die Diagnostik und Therapie von Patienten mit HCV-assoziierten Lymphomen darstellen. Allerdings impliziert eine therapeutische Anwendung von miR-26b im hier bearbeiteten Setting die Anwendung von gentherapeutischen Verfahren, bei denen aktuell die praktische Anwendbarkeit durch Nebenwirkungen und ethische Bedenken eingeschränkt ist. Ferner könnte die Analyse der miR-26b-Expression aus dem Blut von HCV-positiven Patienten vielversprechend sein, um eine diagnostische Anwendung praktikabel zu machen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2019) miRNA-26b downregulation in peripheral blood mononuclear cells of patients with hepatitis C associated lymphomas is restored by successful interferon-free antiviral therapy. Antiviral therapy 24 (6) 437–442
Peveling-Oberhag, Jan; Bankov, Katrin; Dultz, Georg; Ballo, Olivier; Lohmeyer, Julian; Brunnberg, Uta; Marcu, Vasile; Walter, Dirk; Zeuzem, Stefan; Hansmann, Martin-Leo; Welzel, Tania M.; Vermehren, Johannes
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B-cell-intrinsic hepatitis C virus expression leads to B-cell-lymphomagenesis and induction of NF-κB signalling. PLoS One. 2014 Mar 20;9(3):e91373
Kasama Y, Mizukami T, Kusunoki H, Peveling-Oberhag J, Nishito Y, Ozawa M, Kohara M, Mizuochi T, Tsukiyama-Kohara K
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Interferon-free antiviral treatment in B-cell lymphoproliferative disorders associated with hepatitis C virus infection. Blood. 2016
Arcaini L, Besson C, Frigeni M, Fontaine H, Goldaniga M, Casato M, Visentini M, Torres HA, Loustaud-Ratti V, Peveling-Oberhag J, Fabris P, Rossotti R, Zaja F, Rigacci L, Rattotti S, Bruno R, Merli M, Dorival C, Alric L, Jaccard A, Pol S, Carrat F, Ferretti VV, Visco C, Hermine O
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The anti-lymphoma activity of antiviral therapy in HCV-associated B-cell non-Hodgkin lymphomas: a meta-analysis. J Viral Hepat. 2016 Jul;23(7):536-44
Peveling-Oberhag, Jan, Arcaini, Luca; Bankov, Katrin; Zeuzem, Stefan; Herrmann, Eva
