Die Rolle der Interleukin-1-assoziierten Kinase 1 bei der Darmentzündung

• Antragstellerin: Professorin Dr. Anne Krug
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252441188

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) sind auf eine fehlregulierte Immunantwort gegen die den Darm besiedelnden Bakterien bei gestörter Barrierefunktion des Epithels zurückzuführen. Dadurch kommt es zur Überstimulation der Epithelzellen, der dendritischen Zellen (DC) und der Makrophagen in der Lamina propria. Aktivierte DC präsentieren Antigene aus dem Darmlumen und induzieren proinflammatorische T-Helfer (Th) Zellen (Th1 und Th17) während die Generation regulatorischer T-Zellen (Treg) gehemmt wird. Dadurch kommt es zu einem Ungleichgewicht von Treg und Effektor-Th-Zellen, das die chronische Entzündungsreaktion vorantreibt.Interleukin-1-Rezeptor assoziierte Kinasen (IRAK) sind wesentlich an der Signaltransduktion unterhalb der Toll-like-Rezeptoren und des Interleukin-1-Rezeptors beteiligt. Die Interaktion von Phospho-IRAK1 mit TRAF6 führt zur Aktivierung des nukleären Faktors k B (NFkB) und der Mitogen-activierten Proteinkinasen. Das Fehlen von IRAK1 führt zu einer reduzierten Produktion inflammatorischer Zytokine nach TLR/IL1R-Aktivierung. IRAK1 ist jedoch nicht essentiell an der antimikrobiellen Immunantwort beteiligt, so dass es ein sicheres Zielmolekül für therapeutische Interventionen darstellen könnte. Aktuelle Daten zeigen, dass IRAK1 eine wichtige Rolle bei Autoimmunerkrankungen und Entzündungen spielt.Unsere Hypothese ist, dass IRAK1 entscheidend an der Pathogenese der Darmentzündung bei CED beteiligt ist und ein geeignetes Zielmolekül für die Therapie dieser Erkrankungen darstellen könnte. Unsere Vorarbeiten, die eine nicht-redundante Funktion von IRAK1 für die Entwicklung der Darmentzündung in zwei induzierbaren murinen Colitismodellen zeigen, unterstützen diese Hypothese. Es ist unklar, wie die IRAK1-vermittelte Signaltransduktion in den verschiedenen Immunzellen und Nicht-Immunzellen der Darmschleimhaut zur Entzündungsreaktion beitragen. Unsere bisherigen Ergebnisse zeigen, das IRAK1 in T-Zellen eine wichtige Rolle spielt, deuten jedoch darauf hin, dass IRAK1-abhängige Signalwege in Nicht-T-Zellen, wie z. B. Zellen des angeborenen Immunsystems und Darmepithelzellen ebenfalls eine wichtige Funktion für die Entwicklung der Darmentzündung haben. In diesem Projekt werden wir daher die folgenden Punkte untersuchen: 1) die spezifische Funktion von IRAK1 für die Effektor Th-Zell- und Treg-Generation während der Darmentzündung, 2) den Beitrag der IRAK1-vermittelten Signaltransduktion in Darmepithelzellen zur Entzündungsentstehung, 3) die Wirkung eines IRAK1/4-Inhibitors in murinen Colitismodellen und 4) die Expression von IRAK1 in der Darmschleimhaut von CED-Patienten sowie die Funktion von IRAK1 für die humane Th-Zell-Differenzierung.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen