Interleukin-22 und Regeneration der Niere

• Antragsteller: Professor Dr. Hans-Joachim Anders
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 252090668

Die Regenerationsfähigkeit des Nierengewebes bestimmt die Prognose akuter wie chronischer Nierenkrankheiten. Daten der letzten Jahre belegen, dass mononukleäre Zellen der Niere (diverse dendritische Zellen und Makrophagen) nicht nur die Nierenschädigung sondern auch den Regenerationsprozess unterstützen, aber die pro-regeneratorischen Mediatoren sind bisher unbekannt. Mit einem neu entwickelten Screeningverfahren haben wir das erst kürzlich entdeckte Interleukin IL-22 als Kandidaten identifiziert. Unsere projekt-spezifischen Vorarbeiten belegen, dass geschädigte Tubulusepithelzellen TLR4 Agonisten freisetzen, die spezifisch in renalen dendritischen Zellen die Sekretion von IL-22 induzieren. IL-22 beschleunigt dann die Regeneration geschädigter Tubulusepithelzellen via IL-22R-vermitteltem MAPK und ERK signaling. Zu IL-22 und Niere existiert bisher keIne einzige Publikation. In dem hier vorgeschlagenen Projekt wollen wir diesen völlig neuartigen Mechanismus der Nierenregeneration weiter erforschen. Hier planen wir 1. Die Expression von IL-22 und IL-22R in folgenden Tiermodellen zu charakterisieren: Postischämes AKI gefolgt entweder von kompletter Regeneration (AKI) oder von progredienter Tubulusatrophie und Fibrose (CKD), Aristolocholsäure-induziertes AKI/CKD und die obstruktive Nierenfibrose. 2. Die Regulation der IL-22 Induktion weiter untersuchen incl. Induktion durch TLR Agonisten, Ahr Agonisten, Notch Agonisten. 3. Charakterisierung der IL-22-vermittelten Regenerationskapazität auf Tubulusepithel, tubuläre Progenitorzellen, renale Endothelzellen, renale Fibroblasten in vitro, sowie in vivo unter Einsatz von IL-22-defizienten Mäusen, IL-22 neutralisierenden Antikörpern, gezielter Depletion IL-22-produzierender Immunzellen und Rekonstitution mit rekombinantem IL-22. 4. Testung des therapeutischen Potenzials von rekombinantem IL-22 in den genannten Tiermodellen. Wir versprechen uns von diesem Projekt die umfassende Beschreibung eines völlig neuartigen Mechanismus der Regeneration nach akuter Nierenschädigung mit der Perspektive einer möglichen pro-regeneratorischen Therapie mit rekombinantem IL-22 oder anderen IL-22R Agonisten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen