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Projekt
Dualer STIM2 Redox-Schalter im Melanom und Immunsystem
Antragsteller
Professor Dr. Ivan Bogeski; Professor Dr. Markus Hoth
Fachliche Zuordnung
Biochemie
Förderung
Förderung von 2014 bis 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 251900186
Ca2+ kontrolliert eine Vielzahl zellulärer Funktionen. In vielen Zelltypen werden Ca2+ Signale nach Aktivierung von Membranrezeptoren und der InsP3 Signalkaskade durch speicher-entleerungsaktivierten (SOCE) Ca2+-Einstrom generiert. Dabei entleert InsP3 (partiell) Ca2+ aus der endoplasmatische Retikulum (ER) und die ER Ca2+ Sensoren STIM1 und STIM2 aktivieren Orai1, 2 oder 3 Kanäle, die für den Ca2+ Einstrom durch CRAC Kanäle in der Plasmamembran verantwortlich sind. Wir haben gezeigt, dass Orai1 und 2 über Cystein-Modifaktionen redoxreguliert sind, Orai3 aber nicht. STIM1 besitzt 5 Cysteine, STIM2 insgesamt 15, deren Funktion nicht klar ist. Mittels Redoxproteomics konnten wir die STIM2 Cysteine C302 und C313 als Thiolschalter identifizieren. Weiterhin haben wir gezeigt, dass H2O2 STIM2-aktivierten Ca2+ Einstrom durch Orai-Kanäle inhibiert und dass diese Inhibierung von C302 und C313 abhängt.Wir haben gezeigt, dass STIM2-abhängige Ca2+-Signale Proliferation, Tumorwachstum, Migration und Zelltod in Melanomzellen regulieren. Darüber hinaus ist STIM2 wichtig für Ca2+-Signale in primären menschlichen Killerzellen, welche diese für ihre zytotoxische Funktion und die Eliminierung von Melanomzellen benötigen. Man kann STIM2 deswegen als einen Thiolschalter mit doppelter Funktion verstehen: er kontrolliert Melanom-Zellwachstum etc. aber auch die zytotoxischen Funktionen von Killerzellen gegenüber Melanomzellen im tumorimmunologischen (Mikro)environment.Aus diesem Grund ist die Hypothese dieses Antrags, dass der redox-abhängige Thiolschalter STIM2 eine wichtige Rolle für die Melanombiologie und die Immun-Tumor-Interaktion spielt. Diese Hypothese wollen wir mit den folgenden Zielen testen: 1) Aufklärung des Mechanismus der STIM2 bedingten Inhibierung des Ca2+-Einstroms. 2) Analyse der funktionellen Bedeutung des STIM2 Thiolschalters für Melanomzellen. 3) Aufklärung der Funktion des STIM2 Thiolschalters für Ca2+-Signale und Zytotoxizität von Killerzellen gegenüber Melanomzellen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
