Untersuchung der dynamischen intermolekularen Wechselwirkungen der humanen Histon-Deacetylase 8: Aktivität, Regulation und Rekrutierung

• Antragsteller: Professor Dr. Nicolas Werbeck
• Fachliche Zuordnung: Strukturbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 251894764

Die Acetylierung von Lysin Seitenketten ist eine wichtige post-translationale Proteinmodifikation und spielt in der Regulation zentraler zellulärer Prozesse, etwa der Transkription oder dem Abbau von Proteinen, eine Schlüsselrolle. Histon-Deacetylasen sind hierbei von entscheidender Bedeutung. Sie entfernen den Acetylrest von Lysin Seitenketten in Histon- und Nicht-Histonproteinen, dadurch sind sie für die Entstehung und Therapie verschiedener Krankheiten, zum Beispiel bei kutanen T-Zell Lymphomen, relevant. Bisher ist, trotz einer Fülle von in-vivo und in-vitro Daten und zahlreicher Kristallstrukturen dieser Enzyme, wenig über die molekularen Mechanismen der Regulation und der Wechselwirkungen mit zellulären Bindungspartnern bekannt. Das beantragte Projekt umfasst die Charakterisierung und Lokalisierung molekularer Wechselwirkungen der humanen Klasse I Histon-Deacetylase 8 (HDAC8) mittels kernmagnetischer Resonanzspektroskopie (NMR-Spektroskopie) sowie weiterer biochemischer und computergestützter Methoden. Durch die Untersuchung dieser Wechselwirkungen, hinsichtlich der Substratbindung, der Phosphorylierung und der phosphorylierungsabhängigen Rekrutierung von Histon-Deacetylase 8, sollen molekulare Modelle der Regulation dieses Enzyms erarbeitet werden. Die Ergebnisse werden zum Verständnis der Rolle von Histon-Deacetylasen in einem dichten Netz zellulärer Wechselwirkungen beitragen und bieten möglicherweise Ansätze für die rationale Wirkstoffenwicklung im Kontext von HDAC assoziierten Krankheiten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Gastgeber: Dr. D. Flemming Hansen