Epidemiological risk factors of the bladder exstrophy-epispadias complex

• Applicants: Professorin Dr. Anne-Karoline Ebert; Professor Dr. Ekkehart Jenetzky
• Subject Area: Pediatric and Adolescent Medicine ; Epidemiology and Medical Biometry/Statistics ; Reproductive Medicine, Urology
• Term: from 2014 to 2019
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 251782188

• Final Report Year: 2018

Final Report Abstract

Das nationale CURE-Net Register zur Erfassung von Risikofaktoren des seltenen Blasenekstrophie-Epispadie-Komplexes (BEEK) hat die erwartete Anzahl an Säuglingen fast vollständig eingeschlossen. Als potentielle Risikofaktoren scheinen sich neben den perikonzeptionellen Stresssituationen der Mutter, sowie Fieber auch der perinkonzeptiponelle Gebrauch von Haarspray zu etablieren. Auch starker maternaler Nikotinkonsum scheint eine Bedeutung zu haben. In einem assoziierten Projekt wurden die medizinische Versorgung und Bedürfnisse von Erwachsenen mit anorektalen Malformationen (ARM) und BEEK evaluiert. Hoher Beratungsbedarf besteht in beiden Kollektiven in operativen Fragen, Schwangerschaft/Fertilität, Hilfsmittelversorgung und sozialer Unterstützung. BEEK Patienten im medianen Alter von 18 Jahren zeigten in einer Nachuntersuchung nach Beckenadaptation keine orthopädischen Komplikationen wie Hüftdysplasie oder Coxarthrose bzw. keine klinisch relevanten Bewegungseinschränkungen. Die Symphysenweite war derer nach Beckenosteotomie vergleichbar. Im BEEK- Neugeborenenkollektiv von CURE-Net wurde keine erhöhte Inzidenz der kongenitalen Hüftdysplasie trotz auffälliger Beckenanatomie gefunden. Jedoch zeigten die BEEK Patienten eine signifikante Verzögerung der motorischen Meilensteine nach WHO. Zwei wichtige Studien zur Sexualität beim BEEK zeigte bei Männern zwar eine normale globale Lebensqualität, jedoch erwiesen sich Harninkontinenz und die Unzufriedenheit mit dem genitalen Aussehen als psychosoziale Belastungssituationen. Bei Frauen hingegen, die allgemein in einem hohen Maße sexuell aktiv waren, schien die offensichtlich vorhandene sexuelle Dysfunktion von der spezifischen Rekonstruktionsart und im Besonderen der vorhandenen Harninkontinenz beeinflusst zu werden. Nachdem das CURE-Netzwerk nunmehr seit 2009 besteht, ist zum jetzigen Zeitpunkt folgerichtig, den wichtigsten Outcomeparameter „Kontinenz“ sowie weitere Behandlungsergebnisse wie Komplikation und Lebensqualität in der prospektiv erfassten Gruppe zu evaluieren. Ziel bleibt es die verschiedenen möglichen Rekonstruktionen, nämlich die einaktige und die mehraktige Rekonstruktion in dieser Hinsicht an einem prospektiven Kollektiv erstmalig weltweit ergebnisorientiert vergleichen zu können.

Publications

• Classic bladder exstrophy: Frequent 22q11.21 duplications and definition of a 414 kb phenocritical region. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2014; 100(6):512-7
  Draaken M, Baudisch F, Timmermann B, Kuhl H, Kerick M, Proske J, Wittler L, Pennimpede T, Ebert AK, Rösch W, Stein R, Bartels E, von Lowtzow C, Boemers TM, Herms S, Gearhart JP, Lakshmanan Y, Kockum CC, Holmdahl G, Läckgren G, Nordenskjöld A, Boyadjiev SA, Herrmann BG, Nöthen MM, Ludwig M, Reutter H
  
• Genome-wide association study and mouse expression data identify a highly conserved 32kb intergenic region between WNT3 and WNT9b as possible susceptibility locus for isolated classic exstrophy of the bladder. Hum Mol Genet 2014; 23(20): 5536-44
  Reutter H, Draaken M, Pennimpede T, Wittler L, Brockschmidt FF, Ebert AK, Bartels E, Rösch W, Boemers TM, Hirsch K, Schmiedeke E, Meesters C, Becker T, Stein R, Utsch B, Mangold E, Nordenskjöld A, Barker G, Kockum CC, Zwink N, Holmdahl G, Läckgren G, Jenetzky E, Feitz WF, Marcelis C, Wijers CH, van Rooij IA, Gearhart JP, Herrmann BG, Ludwig M, Boyadjiev SA, Nöthen MM, Mattheisen M
  
• Genome-wide association study and meta-analysis identify ISL1 as genome-wide significant susceptibility gene for bladder exstrophy. Plos Genet 2015; 11(3):e1005024
  Draaken M, Knapp M, Pennimpede T, Ebert AK, Rösch W, Stein R, Utsch B, Hirsch K, Boemers TM, Mangold E, Heilmann S, Ludwig KU, Jenetzky E, Zwink N, Moebus S, Herrmann B, Mattheisen M, Nöthen M, Ludwig M
  
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• CNV analysis in 169 patients with bladder exstrophy-epispadias complex. BMC Med Genet 2016; 17(1): 35
  von Lowtzow C, Hofmann A, Zhang R, Marsch F, Ebert AK, Rösch W, Stein R, Boemers TM, Hirsch K, Marcelis C, Feitz WF, Brusco A, Migone N, Di Grazia M, Moebus S, Nöthen MM, Reutter H, Ludwig M, Draaken M
  
• Morphological and Functional Hip Long-Term Results after Exstrophy Repair. Eur J Pediatr Surg 2016; 26(6): 508-13
  Kertai MA, Rösch WH, Brandl R, Hirschfelder H, Zwink N, Ebert AK
  
• Evaluation of sexual function in females with exstrophy-epispadiascomplex: A survey of the multicenter German CURE-Net. J Pediatr Urol. 2017 Apr; 13(2):183.e1-183.e6
  Ebert AK, Lange T, Reutter H, Jenetzky E, Stein R, Boemers TM, Hirsch K, Rösch WH, Zwink N
  
• ISL1 is a major susceptibility gene for classic bladder exstrophy and a regulator of urinary tract development. Sci Rep 2017; 7:42170
  Zhang R, Knapp M, Suzuki K, Kajioka D, Schmidt JM, Winkler J, Yilmaz Ö, Pleschka M, Cao J, Kockum CC, Barker G, Holmdahl G, Beaman G, Keene D, Woolf AS, Cervellione RM, Cheng W, Wilkins S, Gearhart JP, Sirchia F, Di Grazia M, Ebert AK, Rösch W, Ellinger J, Jenetzky E, Zwink N, Feitz WF, Marcelis C, Schumacher J, Martinón-Torres F, Hibberd ML, Khor CC, Heilmann-Heimbach S, Barth S, Boyadjiev SA, Brusco A, Ludwig M, Newman W, Nordenskjöld A, Yamada G, Odermatt B, Reutter H
  
• Association between exstrophy-epispadias complex and congenital anomalies: a German multicenter study. Urology. 2018 Aug 1. pii: S0090- 4295(18)30595-8
  Ebert AK, Zwink N, Jenetzky E, Stein R, Boemers TM, Lacher M, Fortmann C, Obermayr F, Fisch M, Mortazawi K, Schmiedeke E, Eisenschmidt V, Schäfer M, Hirsch K, Rösch WH, Reutter H
  
• Needs assessment in care of adults with anorectal malformations and exstrophy-epispadias complex in Germany. Frontiers in Pediatrics. 2018
  Ebert AK, Zwink N, Schwarzer N, Brunner L, Reutter H, Jenetzky E, Huber J, Ludwikowski B
  
• Sexual function and quality of life in adolescent men with the exstrophy-epispadias complex – a survey of the German CURE-Network. Urology. 2018 Feb;112:215-221
  Traceviciute J, Zwink N, Jenetzky E, Reutter H, Hirsch K, Stein R, Rösch WH, Ebert AK