Untersuchung der funktionellen Relevanz von beta2-Integrinen im Hinblick auf Überleben, Apoptose und Proliferation von akuten myeloischen Leukämie-Blasten

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Oellerich
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 250670454

Akute myeloische Leukämie (AML) Zellen werden durch onkogene Signale von Knochenmarksstromazellen beeinflusst. Diese Signale induzieren das Wachstum von AML Zellen und wirken darüber hinaus protektiv gegenüber therapeutischen Interventionen, jedoch ist über die molekularen Grundlagen diesen Phänomens bisher nur wenig bekannt. In Untersuchungen zur Funktionsweise der Tyrosinkinase Syk entdeckten wir in vitro, dass beta2-Integrine im Kontext einer AML-Zell/Knochenmarksstroma-Interaktion onkogene Signale durch Aktivierung von Syk und der Transkriptionsfaktoren STAT3 und STAT5 vermitteln. Beta2-Integrine sind auf der Oberfläche von Leukozyten exprimierte Rezeptoren, die die Adhäsion zwischen Zellen und der extrazellulären Matrix oder aber zwischen benachbarten Zellen vermitteln. Sie sind in myeloischen Zellen verschiedener Entwicklungsstufen exprimiert. Zudem befinden sie sich häufig auf der Oberfläche von proliferierenden hämatopoetischen Stammzellen und AML-Zellen, wobei in AML Zellen die Expression von Mac-1 mit einer schlechten Prognose assoziiert ist. Der diesem Phänomen zugrundeliegende molekulare Mechanismus ist ebenfalls bisher unbekannt. Beta2-Integrine vermitteln nicht nur zelluläre Adhäsion, sondern sie regulieren auch komplexe intrazelluläre Signalnetzwerke, was insbesondere aus Studien in Immunzellen bekannt ist. Dadurch beeinflussen sie verschiedene zelluläre Funktionen einschließlich der Zell-Proliferation und Differenzierung. Die Komplexität der durch beta2-Integrine vermittelten Signalleitung ist dadurch bedingt, dass sie zum einen die Reorganisation des Zytoskeletts und zum anderen GTPase-, Phosphatidylinositol-3-Kinase- und Tyrosinkinase-mediierte Prozesse einschließt. Unsere auf der Zusammenschau dieser Daten basierende Hypothese ist, dass beta2-Integrine einschließlich Mac-1 auch in vivo onkogene Signale in AML Zellen vermitteln. Ziel des vorliegenden Antrags ist es daher, die Bedeutung von beta2-Integrinen für die Entstehung und die Progression der AML weiter zu charakterisieren. Als erster Ansatzpunkt soll die Rolle von beta2-Integrinen für die Entstehung und Progression der AML in murinen retroviralen Transplantationsmodellen untersucht werden. Des Weiteren sollen die von beta2-Integrinen/Mac-1 regulierten Signalwege mittels (phospho)proteomischer Methoden entschlüsselt werden. Letztlich soll im dritten Teilprojekt des Antrags das Knochenmarksstroma als Auslöser onkogener Effekte molekular und funktionell charakterisiert werden. Mittels der beantragten Experimente möchten wir die durch beta2-Integrine vermittelten Signalwege aufdecken und deren Effekt auf AML Zellen in der Umgebung des protektiven Knochenmarksstromas untersuchen. Ein besseres Verständnis der durch zelluläre Interaktionen vermittelten onkogenen Effekte ist insbesondere wichtig im Hinblick auf eine Verbesserung der bisherigen Therapiestrategien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen