Untersuchungen zur Funktion und Regulation von Progranulin und miR-195 an humanen villösen Trophoblastzellen und deren Einfluss auf die Endothelzellfunktion

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Brigitte M. Pützer; Professor Dr. Johannes Stubert
• Fachliche Zuordnung: Gynäkologie und Geburtshilfe
• Förderung: Förderung von 2014 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 250054264

Die Aufrechterhaltung der funktionellen und morphologischen Integrität der feto-maternalen Grenzschicht wird durch ein Gleichgewicht von Proliferation, Differenzierung und Apoptose villöser Trophoblastzellen garantiert. Diese Prozesse sind in ihrer Regulation eng miteinander verbunden und werden durch eine Vielzahl von Zytokinen gesteuert. Störungen dieses Gleichgewichts sind zentraler Bestandteil der Pathogenese schwangerschaftsassoziierter Erkrankungen wie zum Beispiel der Präeklampsie oder der fetalen Wachstumsrestriktion. Der in villösen Trophoblastzellen exprimierte Wachstumsfaktor Progranulin, zeigt sowohl bei Präeklampsie, als auch bei fetaler Wachstumsrestriktion eine gesteigerte plazentare Expression. Ziel dieser Arbeit ist es, die funktionelle Bedeutung von Progranulin auf die Regeneration bzw. das Wachstum, die Differenzierung und die Apoptose villöser Trophoblastzellen in vitro zu untersuchen. Schließlich sollen zwei potentielle Regulationsmechanismen der trophoblastären Progranulinexpression überprüft werden. Einerseits die posttranskriptionale Regulation durch miR-195, welche spezifische Bindungsaffinität zur Progranulin-mRNA aufweist und zentrale Bedeutung für die Regulation zahlreicher in Apoptose und Proliferation involvierter Proteine besitzt. Anderseits soll untersucht werden, inwieweit die Progranulinexpression durch Hypoxie bzw. oxidativen Stress beeinflusst wird. Unter Berücksichtigung dieser für die Entwicklung der Präeklampsie und der fetalen Wachstumsrestriktion auch klinisch relevanten Faktoren soll darüber hinaus die Bedeutung von Progranulin auf die durch Trophoblastzellen modulierte Aktivität endothelialer Zellen untersucht werden. Alle Experimente werden an jeweils geeigneten Modellen unter Verwendung primärer isolierter Trophoblastzellen, Plazentaexplantkulturen, BeWo-Zellen und HUVECs durchgeführt. Eine gezielte Steuerung der trophoblastären Progranulin- bzw. miR-195-Expression soll durch virale Transduktion ermöglicht werden. Die hieraus resultierenden Veränderungen werden dann durch funktionelle Tests, Transkriptom- und Expressionsanalysen untersucht. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten helfen, die Pathogenese schwangerschaftsassoziierter Erkrankungen besser zu verstehen und therapeutische Ansätze zu eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen