Die Rolle der VHL/HIF-Achse in zellulärer Stressresistenz

• Antragsteller: Professor Dr. Roman-Ulrich Müller
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2013 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 249562722

Mutationen im renalen Tumorsuppressor-Gen VHL sind verantwortlich für die von-Hippel-Lindau Erkrankung, welche mit Tumoren verschiedener Organe und häufig mit Nierenzellkarzinomen einhergeht. Darüberhinaus finden sich Mutationen dieses Gens in mehr als 80% der Fälle des sporadischen klarzelligen Nierenzellkarzinoms, was die Rolle von pVHL als prominentestem Tumorsuppressor-Protein der Niere unterstreicht. Als substrate-recognition subunit eines E3 Ubiquitin Ligase Komplexes erfüllt pVHL seine wohl am besten studierte Funktion in der Degradation des Hypoxia-Inducible Factor HIF-1alpha. Nun zeigen neueste Studien im Modellorganismus Caenorhabditis elegans überraschenderweise, dass der Verlust von pVHL die Lebensspanne des Nematoden verlängert und eine erhöhte Stressresistenz vermittelt. Veränderungen in der Lebensspanne dieses Nematoden sind nicht nur eines der am besten etablierten Modelle in der Alterungsforschung, sondern spiegeln auf sehr verlässliche Weise Veränderungen in der zellulären Stressantwort wider. Im Fall von pVHL sind die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen aktuell weitestgehend unbekannt. Es erscheint aber die aufregende Hypothese naheliegend, dass es eine zelluläre Balance zwischen effektiver Tumorsuppression und Kontrolle von Zellschäden und Reparatur gibt, die unter anderem über eine Heraufregulation von HIF vermittelt ist. Im Rahmen dieses Projektes werden wir diese Hypothese unter Verwendung von Caenorhabditis elegans untersuchen. Hierbei werden einerseits Interaktionen mit den MAP Kinase Signaltransduktionswegen aufgeklärt. Andererseits werden sowohl zell- und gewebsspezifische Funktionen von pVHL in der Regulation der Stressresistenz als auch parakrin vermittelte nicht-zellautonome Effekte der VHL/HIF-Achse analysiert. Wir haben in anderem Kontext bereits erfolgreich C. elegans als Modellsystem für die Analyse nierenrelevanter zellulärer Pathomechanismen eingesetzt. Es ist davon auszugehen, dass sich die Klärung von Grundprinzipien der zellulären Stresskontrolle in diesem Modellorganismus sehr gut auf entsprechende Situationen in der Pathophysiologie der Nieren übertragen lässt.Im Sinne von ischämischer Präkonditionierung und kontrollierter Kalorienrestriktion gibt es bereits heute aus der Grundlagenforschung stammende und in klinischen Studien angewendete Ansätze durch Erhöhung der zellulären Stressresistenz Organoprotektion vor chirurgischen Eingriffen und organotoxischen Therapien zu erreichen. C. elegans bietet die perfekten Voraussetzungen die dem zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu untersuchen und neue protektive Prinzipien zu entdecken. Ein besseres Verständnis dieser Vorgänge wird es ermöglichen die Verbindung zwischen pVHL und Alterung, Tumorentstehung und zellulärer Stressresistenz zu charakterisieren und so neue Hinweise auf mögliche therapeutische Ziele zum Beispiel in der Behandlung und Prävention des akuten Nierenschadens zu erbringen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Beteiligte Personen: Professor Dr. Adam Antebi; Professor Dr. Thomas Benzing; Professor Dr. Martin Chalfie; Professor Dr. Thorsten Hoppe